・８６・ 生 鲞第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｅｏｌｏｇｙ，Ｊａｎ．２０１０．Ｖｏ１．１５．Ｎｏ．１
锌指蛋白Ａ２０与恶性肿瘤相关性研究的进展
２０００７０ 上海 第二军医大学附属长征医院肿瘤科 解婧综述，王杰军 审校
【摘要】 锌指蛋白Ａ２０是具有特征性锌指结构的一类蛋白，它参与机体炎症反应及细胞凋亡等重要的生命过程。近
来研究表明，Ａ２０在多种类型的肿瘤细胞和组织中异常表达，可能与肿瘤细胞的增殖、耐药和血管形成等相关，但具体作用机
制不明。深入研究Ａ２０在恶性肿瘤发生发展中的作用及其机制，对恶性肿瘤的诊断、治疗和预后判断均有重要的临床意义。
【关键词】锌指蛋白Ａ２０；ＴＮＦＡＩＰ３；肿瘤；凋亡
中国分类号：Ｒ７３０．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００９—０４６０（２０１０）０１—００８６—０４
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｚｉｎｃ－ｆｉｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ２０ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ
ＸＩＥ Ｊｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｊｉｅ－ｊｕｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｎｇｚｈｅｎｇ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ｔｈｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｉｌｉｔａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒ－
ｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００７０，Ｃｈｉｎａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ ｚｉｎｃ—ｆｉｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ２０ ｐｌａｙｓ ｃｒｕｃｉａｌ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎｕｍｅｒｏｕｓ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ａｎｄ ｄｅｆｅｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅｉｒ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｍａｙ
ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ．Ａ２０ ｍａｙ ｈａｖｅ ａ ｃｌｏｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ
ｃｅｌｌｓ，ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ａｎｄ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｔｈｅ ｄｅｔａｉｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｌｅ ｏｎｌｙ ｐａｒｔｉａｌｌｙ ｕｎｄｅｒｓｔｏｏｄ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ｗｅ ｓｈｏｕｌｄ ｇｏ ｏｎ ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ
ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｕｎｄｅｄｙｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ａ２０ ｃｏｕｌｄ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔｏｏｌ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ
ｔｕｍｏｒｓ．
【Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ】Ｚｉｎｃ－ｆｉｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ２０；ＴＮＦＡＩＰ３；Ｔｕｍｏｒ；Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
美国病理学家Ｄｉｘｉｔ于１９９０年在研究内皮细胞中对ＴＮＦ
诱导应答的基因时，发现内皮细胞经ＴＮＦ、ＩＬ－１和ＰＬＳ刺激
时均能够迅速高水平表达的一条特殊基因…，其可读框编码
一种新型的锌指蛋白，命名为锌指蛋白Ａ２０，简称Ａ２０。后来
深入研究发现，Ａ２０是机体炎症反应和细胞凋亡的重要调控
基因之一。细胞凋亡是由多种因子介导的细胞主动死亡过 程，对机体或组织维持内环境的稳定和生物体的生长发育、
生命周期、衰老死亡都有着重要的作用。凋亡抑制也是肿瘤
发生的重要机制，凋亡通路的紊乱、促进凋亡因子的抑制、凋 亡抑制因子过表达以及凋亡基因的表达失控都会导致肿瘤
的发生、发展。而且，凋亡紊乱还导致肿瘤细胞对化疗药物
的抵抗，在肿瘤的治疗过程中如何促进肿瘤细胞凋亡已经引
起了人们极大的研究兴趣。最近的一些研究发现一些肿瘤
组织或细胞中存在Ａ２０表达异常，其介导的细胞凋亡改变可
能与肿瘤的发生、发展及预后相关，有希望为恶性肿瘤治疗
提供新的靶点。本文就Ａ２０的生物学特征、功能及与恶性肿
瘤的关系作一综述。
１ Ａ２０的生物学特征
Ａ２０基因，亦称肿瘤坏死因子０【诱导蛋白３（ＴＮＦＡＩＰ３），
ｃＤＮＡ全长４４２６ｂｐ，可读框２３７０ｂｐ（６７～２４３６ｂｐ），转录产物
ｍＲＮＡ全长约４１０ｋｂ。Ａ２０是内皮细胞经ＴＮＦ诱导后表达的 编码产物，且在ＴＮＦ作用１５分钟即可被检测到，正是３’端
非翻译区的４个“Ａ ＴＡ”序列控制了这种表达的瞬时性特
性。人Ａ２０蛋白全长７９０个氨基酸，分子量９０ ｋＤ，鼠Ａ２０较
人Ａ２０少ｌ５个氨基酸，但具有９０％的相同蛋白序列。Ａ２０
蛋白有两个功能结构域：Ａ２０的Ｎ末端区（１～３８５）和Ｃ末端
区（３８６～７７５），Ｎ末端区是Ａ２０的特征性结构区，与已知的
任何蛋白质无同源性；Ｃ末端区是锌指区，有７个特征性
Ｃｙｓ２／Ｃｙｓ２锌指结构，人和鼠相比，除了第４个指环结构中的
蛋氨酸由缬氨酸取代外，其余完全相同。Ａ２０锌指结构包括
６个Ｃｙｓ・Ｘ４－Ｃｙｓ・Ｘ１ １・Ｃｙｓ—Ｘ２・Ｃｙｓ模序和１个Ｃｙｓ—Ｘ２一Ｃｙｓ—
Ｘ１１．Ｃｙｓ．Ｘ２．Ｃｙｓ模序 。
２ Ａ２０的生物学功能
２．１ Ａ２０抑制ＴＮＦ介导的细胞凋亡Ａ２０最早被发现可以
抑制ＴＮＦ介导的细胞凋亡，其在一些细胞系中的稳定过表达
也证实了这一点。但是值得注意的是，Ａ２０介导的凋亡抑制
并非存在于所有细胞系。因此，Ａ２０蛋白能够保护乳腺癌细
胞ＭＣＦ－７、鼠纤维肉瘤细胞ＷＥＨＩ１６４、鼠胚胎细胞系ＮＩＨ３Ｔ３
和内皮细胞抵抗由ＴＮＦ介导的细胞凋亡，但是不能有效地保
护宫颈癌Ｈｅｌａ细胞、肝细胞癌ＨｅｐＧ２细胞和肺上皮细胞
Ａ５４９。Ａ２０蛋白这种两面性效能的机制尚不明确。有研究
显示Ａ２０抑制ＴＮＦ介导的细胞凋亡可能与以下变化相关：
１５卷第１期Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｅｏｌｏ￣ｖ，Ｊａｎ．２０１０，Ｖｏ１．１５，Ｎｏ．１
磷惰酶Ａ２激活受抑制、活性氧簇产物渐少、线粒体跨膜电位
改变故Ｃａｓｐａｓｅ一３蛋白酶活化渐少。相似地，最近研究表明
Ａ２０也町以抑制 ＦＮＦ介导的细胞死亡，并－ｑ氧自由基产生渐
少及磷脂酶Ａ，、磷脂酶Ｃ和磷脂酶Ｄ活性消失有关。除了
通过ＴＮＦ介导，Ａ２０还＿口Ｊ以通过其他一些系统来抑制细胞死
亡：人脐静脉内皮细胞及Ｌｏｕｃｋｅｓ和ＢＪＡＢ Ｂ细胞的血清撤离
诱导捌亡、由ｐ５３过表达介导的Ｈ１２９９卜皮细胞凋亡以及
Ｉ Ｐｓ介导的人微血管内皮细胞系ＨＭＥＣ一１细胞死亡。然而
柑反的，在ＭＣＦ－／及ＷＥＨＩ—Ｓ细胞中Ａ２０的过表达却对以下
情况没彳『影响：Ｆａｓ受体介导的凋亡、淋巴因子激活的杀伤细
胞、血清撤离及氧化臆激。
２．２ Ａ２０对ＮＦ—ＫＢ的负反馈调节 在不同的细胞类型中发
现：Ａ２０的过表达能够阻断由ＮＦ、ＩＬ一１、ＬＰＳ、佛波醇酯和过氧
化氛引起的ＮＦ—ＫＢ激活，还能够阻断ＴＮＦ介导的ＮＦ—ＫＢ依
赖蛋 如Ｅ选择素、血管细胞黏附分子一１、ｌｋＢ—ａ、ＩＬ－６、ＩＬＩ８和
粒一巨噬细胞集落刺激因子的产生 另外，Ａ２０也能够抑制上
皮细胞【｝Ｊ由ＥＢＶ—ＬＭＰ１以及人胚肾ＨＥＫ２９３细胞中ＣＤ４０过
表达引发的ＮＦ—ＫＢ激活 在流感病毒感染人和小鼠时，支气
管｝ 皮ＮＦ．ＫＢ表达增高，而Ａ２０转染的细胞，可明显抑制
Ｎ卜ＫＢ的活性 一相反，在Ａ２０缺陷小鼠，容易发生多器官
的炎症，并对亚致死量ＴＮＦａ非常敏感，说明Ａ２０不但能抑制
ＦＮＦａ昕致的细胞死亡．还１日『抑制ＮＦ—ＫＢ的活化 一
Ａ２０能够负性调节ＮＦ—ＫＢ及其依赖性基因的表达，而
Ａ２０丛 本身的表达是ＮＦ—ＫＢ依赖性的，说明ｋ２０参与了
ＮＦ—ＫＢ激活的负反馈调节 Ｋｌｉｎｋｅｎｂｅｒｇ等 研究发现构建
ｌｒ一系列Ａ２０突变体表达质粒转染炎症细胞模型，发现Ａ２０
对ＮＦ—ＫＢ的抑制功能主要取决于Ｃ末端的锌指结构，且只含
Ａ２０四个锌指的突变体就可以起到与野生型Ａ２０相同的抑
制作用 值得 意的是，受Ａ２０调控的ＮＦ—ＫＢ，其抗凋亡活
性 存局限的几个细胞系中观察到，表明Ａ２０可能存在２个
以上的作用不同靶点或细胞差异性表达 一研究发现多种
Ａ２０结合蛋白（Ａ２０ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＡＢＰ），如ＴＲＡＩ－、Ｓ、１４—３—３、
ＩＫＫ一 、ＡＢＩＮｓ、 ＦＸＢＰＩ５１、ＬＭＰ１等 ，并可能与Ａ２０调节ＮＦ—
ＫＢ号转导途径有关 其中，Ａ２０蛋白需要通过与ＡＢＩＮｓ
（Ａ２０ ｂｉｎｄｉｎｇ ｉｎｈｉｂｉｔｏｌ’ｓ ｏｆ ＮＦ—ＫＢ）蛋白结合后才能发挥作用
ＡＢＩＮｓ也只有 Ａ２０蛋 锌指结构特异性结合后才能介导
对ＮＦ—ＫＢ活性的抑制，且ＡＢＩＮｓ的Ｃ端９０个氨基酸也是
Ｆ－ＫＢ活性披抑制的必要条件 在ＴＮＦ作用下或者ＴＮＦ—
Ｒ１应答过表达时，Ａ２０蛋白能够与ＩＫＫ一 相互作用，阻断
ＩＫＫ一－ｙ将 游信号传递给ＩＫＫ—ｄ和ＩＫＫ—Ｂ亚基．从而阻止
ＮＦ—Ｋｆ｛的 化 ～
３ Ａ２０与恶性肿瘤的关系
３．１ Ａ２０过表达与肿瘤 在包括乳腺癌耐药株、炎性乳腺
癌、肾透明细胞癌和结直肠癌细胞系、前列腺癌羟基喜树碱
耐药侏、鼠纤维肉瘤细胞ＳＶ８０等多种人类肿瘤细胞系和临
床标本【＿｝ｌ，均发现有异常的Ａ２０过表达 、ｌ￣ｒｅｂｏｕｒｓ等 ・８７・
用实时定量ＰＣＲ方法对比分析３５例炎性乳腺癌及ⅡＢ、Ⅲ
期非炎性乳腺癌患者病理组织，发现６０个ＮＦ— Ｂ相关基因
中包括Ａ２０在内的３５个基因在炎性乳腺癌患者中发生明显
上调，可能为炎性乳癌提供了新的治疗靶点。王爱东等
对比研究了２４例胶质瘤组织与５例正常脑组织，发现同一
患者肿瘤组织与其正常脑组织相比，Ａ２０基因表达上调；与
正常脑组织相比，ＷＨＯＩＩ和Ⅳ级肿瘤组Ａ２０表达升高，表明
Ａ２０的异常表达可能参与了胶质瘤的恶性进展过程。Ｖａｚｉｒｉ
等“研究了肾透明细胞癌ＣＡＫＩ—ｌ细胞系和结直肠癌ＨＣＴ一
１ １６细胞系，发现在乏氧状态下（１％Ｏ 浓度培养细胞），血管
内皮生长因子ＶＥＧＦ和Ａ２０较正常氧含量培养条件下表达
明显上凋，而且经索拉非尼药物体外处理４８小时后，其表达
水平得以抑制，ＣＡＫＩ一１细胞出现＞８０％的坏死，结直肠癌
ＨＣＴ一１ １６细胞则以凋亡为主 ３．２ Ａ２０突变、缺失与肿瘤据Ｈｏｎｍａ等０ 研究报道，在
眼附属器的淋巴瘤，Ａ２０所在的６ｑ２３位点发生纯合子缺失，
提示Ａ２０的功能缺损可能是肿瘤发病机制之一。Ｒｉｎａｌｄｉ
等 分析了１９３例边缘区Ｂ细胞淋巴瘤的单核苷酸多态性
（ＳＮＰ），发现结外边缘区Ｂ细胞淋巴瘤存在特异性的６ｑ２３．３
位点缺失。Ｎｏｖａｋ等０ 进一步检测了３２例边缘区Ｂ细胞淋
巴瘤中Ａ２０的总突变率为１９％，包括结外边缘区Ｂ细胞淋
巴瘤（ＥＭＺＬｓ）、原发性淋巴结边缘区Ｂ细胞淋巴瘤（ＮＭＺＬｓ）
和脾边缘区Ｂ细胞淋巴瘤（ＳＭＺＬｓ）中的突变率分别为１８％、
３３％和８％，通过ＦＩＳＨ和ＳＮＰ技术还发现了两个未突变￣ａ５２０
基因发生等位基因缺失，说明通过基因突变或缺失导致的
Ａ２０失活在边缘区Ｂ细胞淋巴瘤各亚型中普遍存在，并从而 激活ＮＦ ＫＢ、参与淋巴管形成。Ｌａｕｒａ等 ”分析了１６５例弥
漫性大Ｂ细胞淋巴瘤，发现活化Ｂ细胞样（ＧＣＢ）亚型中
２７％和非生发中心Ｂ细胞样亚型中２５％均存在基因突变或
缺失导致的Ａ２０双等位基因失活，对突变病例的ＦＩＳＨ分析
提示Ａ２０基因可能为抑癌基因并遭受两次“打击”使其
失活
３．３ Ａ２０与肿瘤耐药肿瘤细胞耐药性是肿瘤临床化疗失
败的主要原因之一，克服细胞耐药也是目前肿瘤研究的一个
热点。研究表明Ａ２０在肿瘤细胞耐药中的也起到一定的作
用，虽然这些作用似乎并不一致：一些研究表明高表达Ａ２０
能增加肿瘤细胞的药物敏感性，而另一些研究则认为Ａ２０的
高表达导致肿瘤细胞耐药。
Ｂｒｅｄｅｌ等 通过耐药模型和基因组学研究神经胶母细
胞瘤对烷化剂产生耐药的分子机制，发现ＮＦ—ＫＢ通路上的几
个基因改变与耐药密切相关，Ａ２０被认为是由烷化剂引起
ＤＮＡ损伤从而导致ＮＦ—ＫＢ通路激活的重要调控因素。在耐
药细胞株中，具有锌指结构的Ａ２０蛋白表达与基因转录水平
相一致，Ａ２０的持续低表达可能通过激发ＲＩＰ依赖的信号级
联反应从而调控ＮＦ—ＫＢ介导的细胞生存。建立在耐药基础
上的生存预测模型提示Ａ２０与神经胶母细胞瘤患者预后相
关，可望成为ＮＦ—
ＫＢ介导的肿瘤耐药的新靶点，提高化疗