2010年第30卷 有 机 化 学 Vol. 30, 2010 第2期, 173～180 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 2, 173～180

* E-mail: mjzhangtju@163.com Received February 16, 2009; revised May 10, 2009; accepted July 7, 2009. 国家自然科学基金(No. 20802049)资助项目.

·综述与进展· 硫脲类化合物合成方法研究进展 丁从文 张明杰* 马 宁 (天津大学理学院化学系 天津 300072)

摘要 硫脲类化合物应用广泛, 按不同的合成原料、试剂、溶剂和催化剂等对合成方法进行了分类, 重点综述了近十年硫脲类化合物合成方法研究新进展. 关键词 硫脲类化合物; 合成方法; 进展

Research Progress in the Synthetic Methods of Thioureas Ding, Congwen Zhang, Mingjie* Ma, Ning (Chemistry Department of Science School, Tianjin University, Tianjin 300072)

Abstract Thioureas can be used in various areas．Based on different starting materials, reagents, solvent and catalysts, the recent ten-year progresses in the synthetic methods of thioureas are reviewed emphati-cally． Keywords thiourea; synthetic method; progress

硫脲类化合物在农药化学、药物化学、超分子化学、手性合成、临床医学、环境监测和生物代谢以及化工生产等方面都具有广泛的潜在应用, 例如: 除草[1], 杀真菌[2], 抗结核[3]、肿瘤[4]、HIV病毒[5], 调节植物生长[6], 螯合金属阳离子[7], 选择性识别分子[8]和阴离子[9], 用作手性合成有机催化剂[10]、苯酚氧化酶抑制剂[11]、橡胶硫化促进剂[12]等, 此外, 该类化合物化学反应众多, 是用途广泛的有机中间体, 例如: 生物学和医药上有重要应用的胍盐类化合物[13]、抗痉挛降血糖的脲类化合物[14]、含氮、硫元素的五元和六元杂环化合物[15]及过渡金属络合物[16], 对阴离子具有更强选择性络合能力的异硫脲MT-C1[17]和BT-C1[18]等, 都是以硫脲类化合物为中间体合成的, 也可以从它出发合成1,5-二取代的2-(N-脂肪族氨基)-咪唑啉-4-酮[19]和烷基取代的三唑硫酮席夫碱[20]. 硫脲类化合物由于还具有较高的路易斯酸度[21], 一般情况下它键合阴离子的能力强于相应的脲类化合物[22], 从而易于通过分子间氢键驱动超分子自组装[23]. 因而此类化合物的合成方法倍受重视和关注. 早在20世纪初就有关于硫脲类化合物合成的报 道[24], 用硫氰酸铵加热到160 ℃, 数小时后引起它重排合成了硫脲(H2NCSNH2), 20世纪30年代开始, 关于硫

脲类化合物合成方法的报道逐渐丰富翔实起来, 在近年来取得了较大的进展. 但在提倡绿色化学的今天, 如何使硫脲类化合物的合成进一步绿色化, 仍然是一个重要的课题. 鉴于此, 本文按照合成原料、试剂、溶剂、催化剂和加热方式的不同, 结合绿色化学的基本原则, 将目前已有的各种合成方法分成以下六类进行综述, 重点介绍近十年来报道的新方法.

1 以硫代光气和胺为原料的合成 继Dyson等[24]用硫代光气和间硝基苯胺为原料首次合成第一个1,3-二(间硝基苯基)硫脲后, Yamaguchi 等[25]合成了N-甲基-N'-(3,5-二氯-吡啶-2-基)硫脲, 从此

以硫代光气和胺为原料的合成方法则成为对称与非对称硫脲类化合物制备最通用的实用方法, 此方法通常用 174 有 机 化 学 Vol. 30, 2010

硫代光气与伯胺缩合制备关键活性中间体异硫氰酸酯后再与胺迅速发生加成反应, 生成相应的硫脲类化合物, 如果是与仲胺反应得到的稳定中间体不是异硫氰酸酯而是二取代氨基硫代甲酰氯, 然后与胺类化合物发生取代反应, 得到目标产物. 例如: 2001年Dalluhn研究组[26]以硫代光气和二甲胺为原料在催化剂三乙胺存在下

获得稳定中间体二甲氨基硫代甲酰氯(1), 然后用溶于碱性溶液中的双芳磺酰胺2作为亲核试剂与1发生亲核取代反应, 高收率地得到磺酰仲氮负离子取代Cl的产物双芳磺酰硫脲3 (Scheme 1).

Scheme 1 但硫代光气是一种剧毒的挥发性液体, 其生产、贮运和使用都不安全、不方便, 且反应中放出HCl气体, 对环境的危害较大. 因此, 一系列使用非硫代光气合成中间体异硫氰酸酯的绿色方法成为人们研究的重点, 其中主要包括从苯环上连接各种强吸电子基的芳(磺酰)伯胺制备相应的异硫氰酸酯的方法[27].

非硫代光气法对于从芳(磺酰)胺制备芳(磺酰)异硫氰酸酯已很普遍, 但对于从杯芳胺合成杯芳异硫氰酸酯却未见文献报道. 所以, 尽管硫代光气有巨毒, 基于它极强的反应活性, 仍用于中间体杯芳异硫氰酸酯4 (Scheme 2)的制备, 4再与胺类化合物发生加成反应获得杯芳硫脲5[28]. .

2 以异硫氰酸酯和胺为原料的合成 Neville等[29]以四异硫氰酸硅酯和胺为原料首次合成N-单-和N,N-二取代硫脲, 产率高达97%～100%. Neville法是用四氯化硅与硫氰酸铵制备四异硫氰酸硅酯, 再和胺作用后水解, 反应底物适用面宽, 产率高, 避免了硫代光气的使用, 该反应不足之处是使用的溶剂种类较多, 且四异硫氰酸硅酯毒性较大也不易制备. 与四异硫氰酸硅酯相比, 异硫氰酸烷基或芳基酯与胺的反应活性以及由它们制备的产品用途远远超过毒性, 所以通过它们合成具有特殊用途且其它反应不易合成的硫脲类化合物, 具有一定的实践意义. 例如: 1994

Scheme 2 年, Scheerder研究组[30]用异硫氰酸苯酯与四氨基杯芳烃在氯仿溶剂中于室温条件下缩合, 合成可以选择性络合氯离子的中性配位体6 (Eq. 1). 2002年, 杨发福等[31]用

过量异硫氰酸苯酯与1,3-二氨基杯[4]-四丁醚于室温条件无溶剂直接缩合, 生成可以选择性络合24HPO

－离子

的杯[4]-双硫脲.

运用异硫氰酸酯法除了制备杯芳硫脲之外, 还可制备芳磺酰硫脲[32]及环硫脲(1-芳磺酰四氢咪唑-2-硫酮).

例如: 最近, Faidallah小组[33]用对取代吡唑苯磺酰胺与

异硫氰酸酯为原料在无水碳酸钾存在下于丙酮中回流, 合成了具有降血糖等生物活性的磺酰硫脲类化合物, 关于磺酰环硫脲合成方法研究始于1980年, McFarland 等[34]用对甲苯磺酰异硫氰酸酯与氨基乙醇为底物, 以

浓硫酸为催化剂在甲醇中发生分子内关环反应合成芳磺酰环硫脲结构. 之后, 很少有文献用其它反应报道此类结构. 直至2007年, Cutting研究组[35]用磺酰亚胺7与

异硫氰酸酯取代的杂环酰亚胺8在手性配体催化下发生 No. 2 丁从文等：硫脲类化合物合成方法研究进展 175 对映选择性Mannich反应合成了手性芳磺酰环硫脲9 (Eq. 2).

以异硫氰酸酯和胺为起始原料合成硫脲类化合物的反应普遍在有毒且有挥发性的有机溶剂中进行, 很少于绿色溶剂里发生. 2007年, Xiao研究组[36]将肉桂酰异

硫氰酸酯、取代苯胺与离子液体四氟硼酸1-丁基-3-甲基咪唑盐([Bmim][BF4])于室温下混合搅拌可合成一系列

肉桂酰基硫脲, 产率高达98.3% (Eq. 3). 该方法的优点在于反应时间短(2～12 min), 易于操作, 后处理简单, 环境友好, 离子液体经简单处理后可循环使用至少九次.

由于异氰酸酯不稳定, 不便于储存, 而且异硫氰酸酯的制备大都需要较长的反应时间, 生产也极不安全, 因此, 探索快速高效以及环境友好的合成方法具有一定的理论意义和实践价值.

3 以硫氰酸盐、酰氯和胺为原料的合成 以硫氰酸盐、酰氯和胺为原料可以在原位生成异硫氰酸酯, 不需分离直接和胺反应, 克服了传统的用过量光气与伯胺反应, 将过量的光气除去后得到异硫腈酸酯, 再与另一种伯胺反应合成不对称硫脲, 同时, 由于异硫腈酸酯有毒且相对较活泼, 该方法能够将两步反应连续进行. 3.1 三组分直接回流的合成 Sridevi等[37]首次用硫氰酸铵、芳基甲酰氯与2-胺

基-苯并咪唑在无水丙酮中直接回流制备N-苯甲酰基- NI-(苯并咪唑-2-基)硫脲, 同时获得有价值的副产品

N-(苯并咪唑-2-基)苯甲酰胺, 从而为绿色化学开辟了一条绿色通道. 2007年, 史达清研究组[38]用硫氰酸钾、取

代苯甲酰氯与对硝基苯胺在无水丙酮中回流, 首次合成阴离子受体芳酰基硫脲. 此类方法存在的弊端在于, 回流时间长, 使用无水溶剂, 产率也不高.

3.2 相转移催化剂参与下的合成 Reeves等[39]用硫氰酸钾水溶液与酰氯的苯溶液在

室温下搅拌, 以四丁基溴化铵(TBAB)为相转移催化剂, 采用液-液相转移催化法, 制备酰基异硫氰酸酯后再与苯胺加热首次合成了N-酰基-N'-苯基-硫脲(Scheme 3). 该反应缩短了反应时间, 产率高达82%, 底物酰氯适用面较宽, 但Reeves法经过了异硫氰酸酯的分离纯化步骤, 并且使用的硫氰酸盐大大过量, 造成了原料不必要的浪费.

Scheme 3 采用操作更为简便的固-液相转移催化法, 以廉价无毒、来源丰富、稳定性高的聚乙烯醇-400 (PEG-400)为相转移催化剂, 进行固-液相转移催化法合成, 也是近年来研究较多的绿色合成方法之一[40]. 例如1992年,

魏太保等[41]以5-芳基-2-呋喃甲酰氯与硫氰酸铵反应,

即得相应的酰基异硫氰酸酯, 可以不经分离直接与芳胺加成, 生成了5-芳基-2-呋喃甲酰基硫脲(Eq. 4). 2001年, Li研究组[42]以5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰氯、硫氰酸铵和

芳基甲酰肼为原料, 在PEG-400催化下, 于室温条件下合成了1-芳基甲酰基-5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲酰基-氨基硫脲.

3.3 微波与相转移催化剂参与下的合成 微波作为一种高频电磁波, 它能促进许多化学反应的进行, 具有反应速度快、效率高、节约能源、实现原子经济性合成和生态友好绿色合成等优点[43], 有不少