临床表现

时间：多发生在用药1周至3月内，分别 在1 ～2周和2个月左右出现高峰期。
临床表现

1、肝适应性反应 2、急性肝炎或肝细胞损伤 3、急性胆汁淤积表现 4、超敏反应性肝损伤 5、急性和亚急性肝功能衰竭
诊断

诊断依据 1、了解所使用的抗结核药、既往用药肝损伤史、药物 过敏史、过敏性疾病史、相关危险因素。 2、掌握血清学指标改变的时序性特征。 3、熟悉肝损伤的临床表现。 4、了解有无肝脏基础疾病。 5、辅助检查指标：生化指标检查，影像学检查，病毒 学检查，自身抗体，其他
诊断
诊断标准 （1）确诊病例 （2）疑似病例

确诊病例


（1）发生时间：与DILI发病规律一致。 （2）临床过程： ALT峰值水平在8d内下降≥50%高度 提示，30d内下降≥50%重要提示；ALP或总胆红素峰值 在180d内下降≥50%重要提示。 （3）必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。 （4）再次用药反应阳性 符合上述标准中的第（1）、（2）和（3）项，或前3 项中有2项符合，加上第（4）项，均可确诊。

发生率


国外： 印度 8%-10% 美国 <1% 英国 4% 国内： 2.55%



频率较高药物：异烟肼、利福平、吡嗪 酰胺、利福布汀、利福喷汀、丙硫异烟 胺、对氨基水杨酸钠 频率较低：氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯 法齐明、克拉霉素、阿莫西林/克拉维酸 钾 鲜见：氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝胺 酸、利奈唑胺


英国胸科学会指南：
肝功能完全恢复正常后，可先试用异烟肼，开 始为100mg/d，4天内逐渐加至足量；第8天加 用利福平，开始为150mg/d，至第11天加至足 量；第15天加用吡嗪酰胺，开始为500mg/d， 至第18天加至足量.
中国建议

1、仅表现为单纯ALT升高者， ALT降至 ＜3倍ULN，可加用链霉素或阿米卡星、 异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能， 若肝功能进一步恢复则加用利福平或利 福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基 础肝脏情况考虑是否加用吡嗪酰胺。
2014年1月8日
复方甘草酸苷、肌苷片保肝 2014年1月10日 复查肝功：ALT 67U/L 凝血：Fib 5.74g/L；DD 11.9mg/L，FDP 40.5μ g/mL，

2014年1月12日 抗结核治疗:2HRZE/4HR 保肝:复方甘草酸苷、肌苷片、愈肝颗粒

疑似病例


（1）用药与肝损伤之间存在合理的时序 关系，但同时存在可能导致肝损伤的其 他病因或疾病； （2）用药与肝损伤时序关系未达到相关 性评价的水平，但也缺少导致肝损伤的 其他病因或疾病的临床证据。
鉴别诊断


（1）病毒性肝炎 （2）巨细胞病毒感染 （3）EB病毒感染 （4）自身免疫性肝炎 （5）酒精性肝病 （6）血吸虫性肝病
定义

在使用抗结核药过程中，由于药物或代谢产物
引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢 产物的变态反应所致病理过程。
定义

DILI（drug-induced liver injury） 可表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈 急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数可 表现为慢性肝炎。 血液生化：ALT >2倍正常值上限（ULN）或结合胆红 素>2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶 （ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项>2倍ULN。

2、ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸症 状者， ALT降至＜3倍ULN及总胆红素＜2 倍ULN ，可加用链霉素或阿米卡星、乙 胺丁醇和氟喹诺酮类，若肝功能进一步 恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常 后，视其结核病严重程度和基础肝脏情 况考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。


3、肝损伤合并过敏反应的患者，机体过 敏反应全部消退后，再逐个试用抗结核 药物。 试药原则：可先试用未曾用过的药物， 此后按药物致敏可能性由小到大逐步试 用。
抗结核药所致药物性肝损伤 诊断与处理
泸州医学院附属中医医院 敖素华
病例1


郭某，女，38岁 因右侧胸痛1周余，于2014年1月22日因 “胸腔积液原因待诊”由门诊收入肺病 科。 入院诊断：右肺继发型肺结核？右侧结 核性渗出性胸膜炎？


入院检查：肝功能、乙肝两对半、丙肝 抗体、自身抗体谱、肝脏B超未见异常 2014年1月28日 抗结核治疗：2HRZE/4HR 保肝：肌苷片 2片 tid


诊断: 1.慢性乙型病毒性肝炎 重型？ 2.脂肪性肝炎？ 3.药物性肝损伤？ 治疗：多烯磷脂酰胆碱注射液、还原型谷胱甘 肽、复方甘草酸苷注射液、维生素K1
问 题


1、抗结核药所致肝损伤的发生机制？ 2、如何预防抗结核药所致肝损伤？ 3、如何治疗抗结核药所致肝损伤？ 4、肝病合并结核病患者如何进行抗结核 治疗？ 5、肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应 用？
相关危险因素


老年人 酗酒 合并肝炎 营养不良 HIV感染 遗传易感性因素
发生机制


机制一： 药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性 作用 机制二： 特异质性肝损伤
临床分型

（1）肝细胞损伤型 （2）胆汁淤积型 （3）混合型
肝细胞损伤型


ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP 升高，临床表现不典型，可伴有过敏症 状。 临床诊断标准为： 血清ALT ≥ 2倍ULN，且ALP正常或ALT/ ALP升高倍数比值≥5。



出院后复查肝功两次，未见异常（未见检查资 料）。 2014年2月5日 身目小便黄染，纳差，无恶心呕吐，无腹痛腹泻， 无呕血便血。 肝功能：ALB 34g/L，TBIL 67.7umol/L，AST 1327 U/L，ALT 1232 U/L 保肝治疗（药物不详）
2014年2月13日入住肝胆科。 身目黄，小便黄，纳眠欠佳，腹胀不适，大便干结。 肝功能：ALB 30g/L，TBIL 267umol/L，AST 158U/L， ALT 593U/L 凝血功能：PT 20.9sec，PT% 32.3 %，INR 1.81， APTT 51.8sec HBV-DNA<1*103拷贝/毫升 血AMY 116 U/L，尿淀粉酶正常 腹部彩超：胰腺增大，建议结合淀粉酶，腹腔积液 （3.9cm），胆壁局限性增厚，肝囊肿
胆汁淤积型


血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或 者ALP升高幅度较ALT升高更明显。 临床诊断标准： 血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；或血 清ALT/ ALP升高倍数比值≤2
混合型

血清ALT 和ALP水平同时升高，且ALT ≥2 倍ULN，ALT/ ALP升高倍数比值为2～5。
合并病毒性肝炎患者的处指征，尽快采用抗病 毒治疗，同时或稍后抗结核治疗； 2、合并丙肝： 根据肝功能，决定时序。
预防性保肝治疗

（1）高危因素者 （2）无高危因素者
治疗



1、一般处理 2、保肝治疗 3、降低胆红素 4、降酶治疗 5、改善肝细胞能量代谢 6、促肝细胞生长和肝功能替代疗法 7、糖皮质激素的应用 8、中草药
2014年1月30日出院 出院医嘱： 1.院外继续治疗； 2.慎起居，避风寒，建议到当地疾控中心 治疗； 3.定期复查血常规、肝肾功（每2周一 次），出院后2月复查胸部CT。




出院后多次复查肝功能正常，2月19日肝功能正常。 2014年2月25日 门诊肝功：AST 893U/L，ALT 709U/L 2014年2月25日入住肝胆科 治疗：停用抗结核药物 还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷保肝 2014年2月27日 复查肝功：AST 690U/L，ALT 917U/L。 2014年2月28日 复查肝功：DBIL 10.5umol/l，AST 424u/l，ALT 982u/l，GGT 67u/l 治疗：加用多烯磷脂胆碱保肝降酶
2014年1月15日 复查肝功能未见异常。 HBV-DNA：2.05×105拷贝/毫升 肝胆内科会诊：慢性乙肝病毒感染明确，有大 量饮酒史，现抗结核治疗，鉴于既往无明确肝 炎病史，暂不用抗乙肝病毒药物，建议戒酒、 定期监测肝功情况。

2014年1月15日出院 出院医嘱： 1、门诊随访，多饮水； 2、避风寒，防外感，加强营养，注意休息； 3、出院后从服药开始前2月每周复查血常规、 肝肾功能，以后每隔一个月复查血常规、肝肾 功能，定期复查肺CT。到当地疾控中心继续抗 结核治疗。
预防


1、治疗前综合评价 2、高危患者谨慎用药 3、严密监测肝功能 4、尽可能避免并用其他损伤肝脏的药物 5、合并慢性乙肝、丙肝患者的处理 6、预防性保肝治疗
如何监测肝功能


（1）有高危因素者：前2个月每1～2周 监测肝功能，以后若肝功能正常每月监 测1 ～2次。 （2）无高危因素者：每月监测1 次。 （3）出现肝损害可疑症状时，及时监测； （4）发生DILI后，根据肝功能损害程度， 每周监测1 ～2次。
处理

处理原则 预防 治疗 肝功能恢复中和恢复后抗结核药物应用
处理原则



1、治疗前应综合评价。 2、仅ALT＜3倍ULN，无明显症状，无黄疸，可在密 切观察下保肝治疗，并酌情停用肝损伤发生频率高 的药物； 3、 ALT≥ 3倍ULN，或总胆红素≥ 2倍ULN，应停用 肝损伤发生频率高的药物，保肝治疗，密切观察； 4、 ALT≥ 5倍ULN，或ALT≥ 3倍ULN伴有黄疸、恶 心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素≥ 3倍ULN，应 立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗。