宁波大学答题纸
（2012 —20 13 学年第 1 学期）
课号： 143A19AA1 课程名称： 神经精神药理学 改卷教师：
学号： 096080016 姓 名： 施徐风 得 分：
对甲基苯丙胺研究以及所致的精神障碍现象综述
【摘要】 冰毒，即兴奋剂甲基苯丙胺，因其原料外观为纯白结晶体，晶莹剔透，故被吸毒、贩毒者称为“冰”（Ice）。由于它的毒性剧烈，人们便称之为“冰毒”。甲基苯丙胺属于苯丙胺类中枢兴奋剂，目前其滥用趋势严重。研究表明，甲基苯丙胺对动物及人类大脑纹状体多巴胺能神经元具有毒性作用。其毒性机制包括多巴胺信号转导影响和多巴胺的氧化作用、谷氨酸介导的兴奋性毒性作用、氧化应激和细胞因子的形成、线粒体功能紊乱、神经细胞凋亡、神经胶质细胞的活化以及高热等。但甲基苯丙胺对多巴胺能神经元的毒性机制并不完全清楚，本文结合文献对此进行综述，为相关研究提供参考并介绍甲基苯丙胺所致精神障碍案例进行分析。
【关键词】甲基苯丙胺；神经毒性；精神障碍
【正文】
一、甲基苯丙胺流行的危害与表现
二十世纪初苯丙胺被应用于临床，用于治疗抑郁症、肥胖症和疲劳综合征，那时就发现敏感个体对其产生心理依赖。二战期间曾滥用于某些国家的战斗人员，战后在日本几度大流行，成瘾者达200万人之多。40年代英国滥用普遍，据当时研究，在New Castle市中使用者占人口的1％，在滥用者中20％已形成依赖。70年代苯丙胺已列为管制药品。到70年代之后，美国和其它各国相继出现ATS大流行，其中包括两度非法制造的高潮。近年来有文献报道，ATS的流行仍在扩展之中，不仅未被控制而且展现了愈演愈烈的上升趋势。
ATS药物中当前以甲基苯丙胺即冰毒滥用最为广泛。冰毒是苯丙胺类兴奋剂的代表药。通常认为冰毒属于软性毒品，其成瘾潜力和滥用危害远不如可卡因。实际上，凡长期滥用或一次滥用过量对健康均有影响，对此不容忽视。对健康的危害与滥用途径、滥用频率和滥用剂量以及毒品中掺杂的毒性成分关系密切。滥用过量可产生急性中毒，尤其是静脉滥用。主要表现为血压急剧升高，心跳过速、颅内出血、心律紊乱、肝、肾功能衰竭、惊厥、昏迷甚至死亡。最常见为鼻吸者的粘膜溃疡或吸入性肺功能障碍。滥用过量引致认知功能受累，情绪失控或判断失误导致意外交通事故。长期滥用可产生苯丙胺中毒性神经病。表现酷似精神分裂症的偏执型。心理上，冰毒滥用后产生亲近感和界限性自我意识降低，因而，增强社会交往与情感沟通，减少心理防御。此外在视觉感知和时间感知上也有所改变。生理上，可出现食欲下降，睡眠减少，性欲减低。从事劳动的意愿淡薄，劳动能力下降。持续滥用高剂量者，除已形成依赖性之外，平时出现情绪不稳和焦虑状态，随时可产生偏执倾向乃至暴力冲突。严重者可出现中毒性精神病。
一次过量滥用超过300－400mg时，通常开始时出现焦虑不安和激动，继而产生高血压危象。还可表现为感觉异常，眼球震颤，共济失调，高热惊厥。严重者出现肾功能衰竭，弥漫性血管内溶血，横纹肌溶解，甚至死亡。
二、甲基苯丙胺的神经毒性
甲基苯丙胺（methamphetamine, MA）属于苯丙胺类中枢兴奋剂，是当前危害最大的毒品之一。研究表明：MA对动物及人类大脑纹状体多巴胺能神经元具有毒性作用，其毒性机制主要有多巴胺信号转导的影响和DA氧化作用、谷氨酸介导的兴奋性毒性作用、氧化应激和细胞因子的形成、线粒体功能紊乱、诱导神经细胞发生凋亡、神经胶质细胞的活化以及高热。但MA对多巴胺能神经元的毒性机制并不完全清楚。本文结合文献对此进行综述，为MA的法医毒理学和毒品滥用研究提供参考。
1 MA对多巴胺信号转导的影响和多巴胺的氧化作用
多巴胺（dopamine，DA）是儿茶酚胺类神经递质，在纹状体内含量极高，约占全脑的70%左右。在正常的生理情况下，胞质内合成的DA摄入多巴胺能神经元末梢的囊泡储存，多巴胺能神经元末梢突触前释放和重摄取DA递质处于一个平衡状态。在信号传递过程中，由上一级神经元突触前膜释放到突触间隙，作用于下一级神经元的突触后膜，从而产生生理效应。Wagner等研究表明，MA对多巴胺能神经元毒性与位于突触前膜上的多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）和位于DA神经元囊泡上的Ⅱ型单胺囊泡转运体（vesicular monoamine transporter-2, VMAT-2）功能改变密切相关[11]。DAT是位于突触前膜上的一种跨膜蛋白，属于Na+/Cl-依赖性转运体家族成员，其生理作用为将突触间隙内DA重新摄入突触前胞质内，从而终止DA生理效应。VMAT-2位于DA神经元囊泡上，其生理作用为将细胞质合成的DA、NE和5-HT储存于囊泡中，并介导突触前膜囊泡内储存的DA释放到突触间隙。
2 3，4一亚甲基二氧基甲基苯丙胺诱导大鼠神经元凋及凋亡相关因子的表达。动物实验证明MDMA能破坏动物不同脑区的5一羟色胺(5-HT)能神经末梢，引起长期的神经毒性，对人类也同样造成长期的神经毒性，故1985年美国药物管制机构将其列为I类管制化合物。其具体的神经毒性机制尚无统一认识，目前的假说主要有高热和氧化应激所致凋亡的机制。本研究通过建立MDMA单次或多次给药动物模型，观察在不同处理时间是否有凋亡细胞形成以及凋亡相关因子Caspase-3和细胞色素C(cytochrome C，CytC)的表达情况，以进一步探讨MDMA所致神经毒性的具体机制。
3 甲基苯丙胺对体外培养的海马神经细胞的毒性作用
影像医学研究资料表明:滥用MA可造成额叶皮层,海马以及纹状体等脑区神经元的损伤, 产生与Alzheimer氏病以及Parkison氏病相似的病理改变,累及滥用者的学习,记忆和运动功能 。MA 对中枢神经系统的损害在哺乳动物体内的实验已经进行了广泛的研究,
但是其确切的作用机制还没有完全清楚[ 。本实验通过体外海马细胞培养模型来研究MA的作用机制,可以去除实验中体内的干扰因素,可以更加系统和直接地研究其对海马神经细的毒性作用,为MA的研究提供一条新的思路,从而更好的了解MA的作用机制。
4 胶质细胞活化、氧化应激和细胞因子的形成
MA在中枢神经系统能产生大量的氧化产物，形成的途径;①神经元胞浆内DA 自身氧化，活性氧和活性氮（ROS和RNS）形成；②MA 促使纹状体内谷氨酸的释放，谷氨酸受体活化，线粒体功能障碍，NO产物形成。③D1 受体激活，NO 合酶表达增加，提高NO和其他反应产物的形成。④胶质细胞活化产生氧自由基、TNF-α和IL-β等产物⑤MA直接抑制线粒体的功能，促使氧化产物的形成对给予抗氧化剂/自由基的清除剂和超氧化物歧化酶转基因小鼠进行氧化产物量测定的研究表明，氧化产物的形成是MA持续对多巴胺能神经毒性的重要因素，而IL-6，和TNF-α等细胞因子在MA导致多巴胺能神经毒性中可能起重要作用。Thomas等认为MA导致多巴胺能神经元毒性与胶质细胞活化有关，产生氧自由基、TNF-α和IL-β等产物损伤多巴胺能神经元。
5 其他机制
线粒体是进行三羧酸循环和电子传递链产生ATP的场所，ATP是维持细胞生理功能必不可缺的能量。MA属于阳离子脂溶性分子，很容易进入线粒体，且潴留在线粒体中。正电荷在线粒体嵴的增多最终导致电子传递链(electron transport chain，ETC)电化学梯度的消失。ETC电化学梯度可以影响ATP酶的活性和线粒体膜的完整性。给予三羧酸循环的底物能稀释MA导致的多巴胺能神经毒性[21]，三羧酸循环抑制剂（丙二酸）能加剧MA导致的多巴胺能神经毒性。上述研究表明，线粒体功能异常是MA产生神经毒性的重要机制之一。
6 Ⅳ-乙酰半胱氨酸减轻大鼠纹状体甲基苯丙胺神经毒性
目前，甲基苯丙胺(methamphetamine，METH)是一种全球滥用严重的精神兴奋性药物。大量动物及临床研究揭示METH可引起大脑多巴胺能神经末梢损伤，导致纹状体神经毒性标记物持久性的减少，如多巴胺(DA)浓度及多巴胺转运体(DAT)水平。然而，METH诱导多巴胺能神经毒性的具体机制众说纷纭 。谷胱甘肽(GSH)是细胞内主要拮抗活性氧族(ROS)毒性的抗氧化物质，METH能引起大鼠纹状体内GSH水平明显下降 ，我们以往研究发现自由基清除剂—— 铜锌超氧化物歧化酶(CuZnSOD)在METH中毒大鼠中表达水平及活性降低，同时伴有脂质过氧化产物— — 丙二醛(MDA)含量上升 』，而CuZnSOD转基因小鼠或应用抗氧化剂黄芩素可减轻METH引起的神经细胞凋亡及多巴胺能神经损伤 ，以上研究提示氧化应激可能介导METH多巴胺能神经毒性。
三、甲基苯丙胺对精神活动的影响及其依赖性
初次少量使用此类药后可体验到欣快感和焦虑情绪，同时表现为自信心和自我意识增强、警觉性增高、精力旺盛并出现注意力集中、饥饿感和疲劳感减轻。药物剂量继续增加时，会出现加重的焦虑情绪、情感表现愚蠢且不协调，思维联想松散，逻辑性差，并出现偏执观念或妄想。静脉注射苯丙胺后，滥用者可立即感受到像触电样极度兴奋和快速振奋作用。
长期滥用者，最初用药后的欣快感已消失，代之以突发的情绪变化，思维速度增快但注意力却不能集中，出现感知觉障碍和错觉，对周围人的活动歪曲或夸大，滥用者看到自己身上到处是划痕并感到皮肤表面和皮下有虫蚁爬行，幻听内容常常是一些侮辱性言语，思维内容方面，从开始的多疑、敏感发展为偏执意念或系统妄想。妄想内容以被害或夸大妄想多见，症状表现与偏执型精神分裂症相似。
甲基苯丙胺具有较强的精神依赖性，一般认为不会产生严重的躯体依赖，但也有形成依赖的潜力，临床所见不多，一旦形成依赖后，突然停药也会出现明显的戒断反应，主要表现有：动作缓慢、动作拘泥刻板、疲乏无力、嗜睡多梦、饥饿感，严重者会因抑郁情绪而导致自杀，这种抑郁情绪会持续数周或更长，因此应给予积极的抗抑郁治疗。
四、典型案例
患者：刘××、女、27岁、未婚、无业，病历号：735；于2004年6月1日至2004年6月16日首次收住院。
连续吸食“冰毒”5个月，停用2天后出现情绪低落、反应迟钝、少语、嗜睡等。
患者2004年1月因工作被辞掉后，心情感到郁闷，在与一个朋友倾诉时，该朋友告诉她，可以到一家俱乐部做酒水促销员，而且可以挣到很多的钱，条件是即要漂亮又要苗条，能够穿那里的旗袍，患者因担心自己过于体胖，问朋友怎样可以快速减肥，朋友告诉她有一种东西既减肥又美容，而且不上瘾。随后患者就开始吸食“冰毒”，初吸时感到很兴奋，心里特别愉悦，心脏“咚咚”跳的很厉害，话也明显增多，感觉浑身充满了力量，当晚整夜未眠，第2天体重减了2斤，此后就时常吸食，由于长时间的进食不好，睡眠减少导致精神恍惚，月经失调。近一个月来大脑好象控制不了自己，干什么都没劲，每天只是想“馏冰”，对外界事物不能集中，烦躁焦虑，对提供“冰”的人言听计从，体重减了20多斤，近两天没吸“冰”，称：“自己的判断能力迟钝，腿被开水烫伤都不知道疼，喜怒哀乐都没有了，有好些事记不起来了。”家人发现其不正常故送入医院。
入院后查体：意识清晰，发育正常，体温36.4℃，血压105/70mmHg，双侧瞳孔等大，直径约5mm，心肺、肝脾均无异常，右小腿和右脚局部皮肤烫伤，双手轻度震颤，步态不稳。
精神检查：神志清楚，对答切题，定向力完整，表情淡漠，反应迟钝，语声低，嗜睡，在交谈时需几次提示或将其唤醒才能缓慢回答问题。可引出感知觉障碍，如问其：“你都有什么不舒服吗？”患者看着医生过一段时间才回答：“我的脸都变形了，浑身没劲，没意思”，进而引出明显的抑郁情绪，问其：“为什么觉得没意思？”答：“我的病很严重，全完了，生活没意思，大夫您给我打一针安乐死吧”随后哭泣流泪，并已写下遗书，称“我死后将财产全都给我母亲”，对以前的一些事，称“我想不起来了，脑子坏了”多卧于床，但时常感到饥饿，进食速度较快。
辅助检查：心电图、血常规、尿常规均正常；尿吗啡测查阴性；血生化检查空腹血糖3.7mmol/L；梅毒血清特异性抗体：阳性
入院时焦虑抑郁量表测查总分：HAMA 32分、HAMD 44分、SAS 39分、SDS 40分
入院诊断：符合DSM-IV物质依赖诊断标准，甲基苯丙胺依赖-抑郁状态
治疗：1、支持治疗：静脉点滴葡萄糖、维生素C、辅酶A、ATP等