第一章绪论临床药理学(clinical pharmacology)研究药物在人体内的作用规律及药物与机体相互作用的学科。

以药理学与临床医学为基础，阐述药动学、药效学、药物不良反应及药物相互作用的规律。

临床药理学研究有助于发现新药的作用特点和开发更有价值的新品种。

临床药理学信息有助于药物的个体化治疗。

临床药理学有助于改变不合理用药。

开展中药的临床药理学研究，促进中药剂型的改良、中药有效成分的分离提取和临床疗效的提高。

临床药理学的研究内容：一、临床药动学研究：研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律。

新药的生物利用度或生物等效性研究。

（生物等效性：两种不同制剂具有相同的生物利用度。

）二、临床药效学研究：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用机制。

目的：1.确定治疗剂量，以得到最大的疗效和最少的副作用。

2.观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。

三、药物安全性研究：内容：新药的临床试验、毒理学研究、药物相互作用研究。

新药Ⅰ～Ⅳ期临床试验均以安全性研究为重要内容。

毒理学研究：在研究药物疗效时同时观察药物可能发生的不良反应，并分析其发生原因，提出可能的防治措施。

药物相互作用研究：观察两种以上的药物合并或先后序贯使用时，对药物作用的影响（增强或减弱），特别注意要防止产生有害的不良反应。

目的：充分认识药物的不良反应，寻找避免或减少不良反应的途径和方法，保障药物治疗的有效性和安全性。

临床药理学的学科任务：一、新药的临床研究与评价：评价新药的有效性和安全性。

新药指未曾在我国境内上市销售的药品。

已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。

二、市场药物再评价：根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。

药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。

三、药物不良反应监测：四、教学与培训：五、技术咨询服务：新药临床试验：Ⅰ期临床试验：是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。

目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐程度并通过药物动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案。

耐受性试验：确定最小初试剂量、最大试验剂量。

药动学研究：单次给药、多次给药、进食对口服药物吸收的影响、人体内外血浆蛋白结合率的研究。

Ⅱ期临床试验：是随机双盲对照临床试验。

对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量。

目的：确定试验新药是否安全有效，与对照药比较有多大的治疗价值，找出最佳治疗方案，对其有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法。

对照试验：比较两组病人的治疗结果，一组服用试验药物，另一组服用已知有效药物（标准药物）作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂作为阴性对照。

盲法试验：不让医生和病人知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药，分单盲和双盲。

安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。

Ⅲ期临床试验：是Ⅱ期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。

要求在Ⅱ期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。

多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。

每个中心的病例数据不得少于20例。

对此阶段的各项要求与Ⅱ期基本相似，但一般不要求双盲法。

Ⅳ期临床试验：也称上市后监察(postmarketing suneillance)其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。

←①扩大临床试验←②特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案←③补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。

1、对照：设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。

对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。

←随机平行对照试验：将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。

←交叉对照试验：同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。

←序贯对照试验：将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。

2、随机：目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。

注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要。

单纯随机抽样。

均衡顺序随机。

3、盲法试验：分类：双盲和单盲←⑴双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响←⑵单盲法，仅对病人保密而不对医生保密。

临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。

4、安慰剂：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。

主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。

临床试验的道德要求：《赫尔辛基宣言》✓坚持符合医学目的的科学研究✓维护受试者的权益✓尊重受试者的人格和知情同意的权利三、治疗药物监测与药物个体化治疗药物监测（TMD）：又称为临床药动学监测（CPM）,是在药物治疗过程中，测定血液或其他体液中的药物浓度，分析药物浓度与疗效和毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。

对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。

测定血液中的药物浓度尤其是血浆药物浓度（血药浓度）可以间接地反映药物在靶标部位的浓度。

血药浓度与疗效的相关性远远高于药物剂量与疗效的相关性。

在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。

血药浓度只是药效的间接指标。

当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行血浓监测。

TDM的临床指征：⑴药物的有效血浓度范围狭窄。

⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药；⑶具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等；⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物时。

以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；⑸长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；⑹怀疑药物中毒，尤其有的药物中毒症状与剂量不足症状类似，而临床又不能辨别的。

⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；决定是否进行TDM的原则：a. 病人使用了适用其病症的最佳药物b. 药效不易判断？c. 血药浓度与药效相关d. 药动学参数因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测e病人在治疗期间受益于TDMf 血药浓度测定的结果会显著改变临床决策并提供更多的信息TMD检测流程：申请-取样-测定-数据处理-解释结果取样时间：•单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平稳状态时取血。

•多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与目标浓度(安全有效范围)的符合程度。

多在下一次给药前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。

•怀疑中毒或急救时，随时采血。

测定对象：1.原形药物浓度；2.游离药物浓度；3.活性代谢物；4.对映体的监测测定方法：光谱法，色谱法，免疫法，毛细管电泳法。

TMD结果的解释：了解患者情况，建立药历--根据信息，解释血药浓度与药物作用毒性之间的关系，设计个体化方案--治疗方案调整给药个体化：借助TMD手段，通过测定体液中的药物浓度，计算出各种药动学参数，然后设计出针对患者个人的给药方案，这种方式称为给药个体化。

在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。

有效血药浓度范围(又称治疗窗)通常是指最低有效浓度(MEC)与最低中毒浓度(MTC)之间的血药浓度范围。

有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。

设计或调整给药方案，首先必须明确两点：(1)目标血药浓度范围(2)药代动力学参数的确定。

选定最佳药物、药物的剂型和给药途径。

流程：治疗决策---处方及初剂量设计---调剂、投药---观察---抽血---血药浓度监测---药动学处理---按患者个体化特点调整给药方案。

初始给药方案设计：负荷剂量和维持剂量：反复用药时，在体内药物蓄积达到稳态浓度后，摄入量等于消除量，此时摄入量即为维持剂量D M。

若要迅速达到治疗有效浓度，必须增加初始用药剂量，即负荷剂量D M。

负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和。

给药间隔：给药间隔时间的主要依据是药物的半衰期。

利用血药浓度调整给药方案：稳态一点法：多次用药当血药浓度达到稳态水平时，采血测定血药浓度，若此浓度与目标浓度相差较大，可根据下式对原有的给药方案进行调整。

D’= D ×(C’/C)。

D原剂量C’目标浓度D’校正剂量C测得浓度。

(1)使用该公式的条件是，血药浓度与剂量成线性关系。

(2)采血必须在血药浓度达到稳态后进行，通常多在下一次给药前，所测即为偏谷浓度。

重复一点法：先后给予病人两次试验剂量，每次给药后采血一次，采血时间须在消除相的同一时间，准确测定两次血样的浓度，即可求算出消除速率常数K和表观分布容积V d。

此法适用于一些药动学参数与正常值或群体参数偏离较大的病人。

肾衰时的给药方案：肌酐清除率是评价肾功能的常用指标。

肌酐清除率可由血清肌酐值求出。

对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。

五、药物的临床研究新药指未曾在我国境内上市销售的药品。

已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。

按药品类型分为中药和天然药物，化学药品，生物制品（治疗性，预防性）新药研发特点：创新性，高风险，高投资，周期长新药申请需提供：药学资料，药理毒理学资料，临床研究资料。

已有相关文章发表的资料可由提供文献资料。

与新药研发相关的机构：注册申请单位（制药企业，研究所），研究机构（安全评价中心—临床前研究；药物临床试验机构—临床研究），药政管理部门（注册司（药品审评中心-新药审评技术部门）；安监司（认证中心-药物临床试验机构认证）；省食品药品监督管理局注册处）。