［４］ＡｌｄｓｄｅＪＡ．ＥｐｉｄｕｍｌｆｉｂｒｏｓｉｓａｆｔｅｒＰｅ㈣ｅｎｔｃａｔｈｅｔｅｒｉｎｓｅｒｔｉｏｎａｎｄｉｎｆｕｄａｎ［Ｊ］．ＪＰａｉｎＳｙｍｐｔｏｍＭａｎａｇｅ，１９９５．１０（８）：６２４－６３１．［５］ＨａｓｓｅｎｂｕｓｅｈＳ．ＢｕｒｃｈｉｅｌＫ．ＣｏｆｆｅｙＲＪ，ｅｔｅ１．ＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｉｎｔｒａｔｈｅｅａＪｃａｔｈｅｔｅｒ－ｔｉｐｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｌＴｌａＢⅫ：ａｃｏｎｓｅｎｓｕｓ枷ｅｍｅｎ｜［ＪＪ。ＰａｉｎＭｅｄ，２００２，３（４）：３１３—３２３．［６］ＤｅｅｒＴＲ．ＲａｓｏＬＪ。ＧａｒｔｅｎＴＧ．ＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＩｎｎｓＢｏｆｎｉｎｔｒａｔｈｅｅａｌｃｍｈｅｔｅｒｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｒｅｃｅｉｖｉｎｇｂａｃｌｏｆｅｎ∞ａｓｏｌｅａｇｅｎｔ：ａｒｅｐｏｌ＇ｔｏｆｔｗｏｃａ目ａｎｄａｒｅｖｉｅｗ０ｆｔｈｅｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｆｉｏｎａｎｄ咖ｍｅｎ｜ｏｆｔｈｅｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ［Ｊ１．ＰａｉｎＰｈｙｓｉｃｉａｎ，２００８，ＩＩ（２）：８９一１０４．［７］Ｋｎｉ出ＫＨ，ＢｒａｎｄＦＭ，ＭｃｈｍｍａｂＡＳ，ｅｔａ１．Ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅｉｎａａｔｈｅｃａｌ－ｐｕｍｐｓｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎ：ｈｉｇＩＩＩｉｇｈｔ８ａｎｄｕｐｄ帅［Ｊ】．ＣｒｏａｔＭｅｄＪ，２００７，４８（１）：２２—３４．［ｓ］ＫｏｗＭ，ＦｅｒｒａｎｔｅＦＭ，ＮｅｗｏｎｓｅｔｌｕｍｂａｒｒａｄｉｃｕｌａｒｐａｉｎｄｔｅｔｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｏｆⅡｉｎｕａｔｈｅｃａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍ：ｉｆｎａｇｉ“ｇｃａｔｈｅｔｅｒｍｉｇｒａｔｉｏｎ［ＪＪ．ＲｅｇＡｎｅｓｔｈＰａｉｎＭｅｄ，２００６，３１（４）：３６３—３６７．【９］ＰａｔｔｉｎｓｏｎＫＴ．Ｏｐｉｏｉｃｂａｎｄｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＢｒＪＡｎａｅｓｔｈ，２００８．１００（６）：７４７－７５８．［Ｉｎ］ＢｅｎｚｏｎＨＴ．Ｒａｊ４ＳＮ，ＭｏｌｉｏｙＲＥ，ｅｔａ１．Ｅｓａｅｎｔｉｓｉｓｏｆｐａｉｎｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｒｅｇｉｏｎ８ＩＡｎｅｓｔｈｅｓｉａ［Ｍ］．２ｎｄｅｄ．Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ：ＣｈｕｒｃｈｉｌｌＬｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ．２００５：８７－９１．［ＩＩ］１日ｌＩｍＣＡ。ＤｒａｇｏｕｍａｎｉｓｃＫ。ＶｏｇｉａｔｚａｋｉＴＤ．ｅｌａ１．Ｐｍｐｈ），ｌａｃｔｉｃｉｎｌａ＇ａｖｅｎｏｕａＯｌＫｌａｌ咖ｎａｎｄｄｏｌａｓｅｔｒａｎｉｎｉｎＵａｔｈｅｃａｌｍｏｑ）ｈｉｎｅ・ｉｎｄｕｃｅｄｐｒｕｒｉｔｕｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｅｄ．ｐｌａｃｅｂｏ．ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ咖ｄｙ［Ｊ］ＡｎｅａｔｈＡｎａｌｇ，２００５，１０１（５）：１５１６一１５２０．［１２］ＲａａｎＸ，Ｔａｄｉ８Ｒ．ＣｏｕｃｈＪＰ．ｅｌａ１．Ｓｅｖｅｒｅｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｅｄｅｍａｄｕｒｉｎｇａｎｏｕｔｐａｔｉｅｎｔｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｅｐｉｄｕｒａ］ｍｏｒｐｈｉｎｅｉｎｆｕｓｉｏｎｔｒｉａｌｉｎ８ｐａｔｉｅｎｔｗｉｔｈｆａｉｌｅｄｈａｃｋ“伊ｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＰａｉｎＰｈｙｓｉｃｉａｎ，３３４１２００８，ｌｌ（３）：３６３—３６７．

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ｅｄｅｍａｆｒｏｍｉｎｔｒ：ａｔｈｅｃａｌｏｐｉａｔｅｉｎｆｕｓｉｏｎｓ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰａｉｎ，２０００，４（４）：３６１—３６５．

［１４】ＷｅｂｓｔｅｒＬ，ＡｎｄｒｏｓＭ，ＳｔｅｄｄａｒｄＧＭ．Ｍｏｄａｆｉｎｉｌｔｒｅａｔｍｅｎｔ０ｆｏｐｉｏｉｄ．ｉｎｄｕｃｅｄ

ｓｅｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＰａｉｎＭｅｄ，２００３，４（２）：１３５—１４０．［１５】ＡｂｓＲ，Ｖｅｒｈｅｌ矾Ｊ，ＭｓｅｙａｅｒｔＪ．ｅｌ曩Ｉ．

ＥｎｄｏｃｒｉｎｅＣｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ０ｆｌｏｎｇ—ｔｅｒｍ

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ＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂ，２０００．８５（６）：

２２１５—２２２２．［１６］ＫａｔｚＮ．ＭａｚｅｒＮ

Ａ．１１．ｅｉｍｐａｃｔｏｆｏｐｉｏｉｄｓ

ｏｎｔｈｅｅｎｄｏｃｒｉｎｅｓｙｓｔｅｍ［Ｊ］Ｃｌｉｎ

ＪＰａｉｎ，

２００９．２５（２）：１７０—１７５．（１７］Ｒｕａｎｘ，ＣｏｕｃｈＪＰ，ＳｈａｈＲＶ，ｅｔａ１．

Ｐｒｉａｐｉｓｍａｒｍｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｅｐｉｄｕｒａｌｍｏｒｐｈｉｎｅａｎｄｂｕｐｉｖａｃａｉｎｅｉｎｆｕｓｉｏｎ［Ｊ］．ＰａｉｎＰｈｙｓｉｃｉａｎ，２００７。１０（５）：７０７—７１１．

（收稿：２００９—０３－０６编辑：吴淑金）

非清髓性异基因干细胞移植治疗实体瘤的研究进展

异基因造血干细胞移植（ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｅａｔｏｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，ｓｉｌｏ．ＨＳＣＴ）是目前治疗恶性血液病最有效的手段。ＨＳＣＴ可通过免疫细胞介导的移植物抗白血病反应（ｇｒａｆｔＶｅｎＵＳｌｅｕｋｅｍｉａｒｅａｃｔｉｏｎ．ＣＶＬＢ）消除体内残留的肿瘤细胞，达到治愈的目的。近年来实验动物模型和临床前期实验均表明，类似这种ＧＶＬ反应．移植物抗肿瘤效应（ｇｒａｆｔＶｅｌ＇￥Ｕ８ｔｕｍｏｒ。ＧＶＴ）同样存在于对实体瘤的治疗中…。按预处理方案不同分清髓和非清髓造血干细胞移植（ｒｌｏｎ．ｍｙｅｉｏａｂＬａｔｉｖｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｅ蛳ｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．ＮＳＴ）两种。传统的标准清髓性预处理方案的有效性已得到证实．但由于移植相关死亡率较高．通常为２０％一５０％．因此认为不适合于６０岁以上的老年患者。非清髓性异基因造血干细胞移植并不全面摧毁受体的造血功能，移植后形成混合嵌合状态（供受体造血细胞并存），再通过供体淋巴细胞输注（ｄｏｎｏｒｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｉｎｆｕｓｉｏｎ，ＤＬＩ）。从而形成完全供体型嵌合。即使移植物不能在受体内植活．受体的自身造血功能也能重建．移植相关毒作者单位：４４１０００潮北省襄樊市第一人民医院杨进渡董明驹来贵忠曹琳性明显降低，因而适用于年老体弱而不能耐受常规移植的患者。在此过程中，供者干细胞的植入被作为一种诱导免疫耐受的途径。可使功能完备的供者淋巴细胞发挥免疫治疗作用．降低了预处理强度，扩大了ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ的适应范围。ｌ治疗适应证及临床应用进展非清髓性移植治疗实体瘤始于２０世纪９０年代末期，主要用于治疗某些有ＨＬＡ相合亲属的转移性实体肿瘤患者。目前ＮＳＴ主要应用于病情稳定的非进展性患者、对ＧＶＴ效应敏感的肿瘤患者、年龄较大或合并其他脏器功能不全．不适宜致死性放化疗预处理者【２】。异基因细胞表面的共刺激分子和次要组织相容性抗原能启动Ｔ细胞反应。产生的细胞因子又能维持Ｔ细胞反应，为异基因过继细胞治疗提供动力［”．引起的ＧＶＴ效应在肾癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌这些实体瘤的治疗中均已得到了有效的观察…。１９９８年，Ｃｈｉｌｄｓ等口｝用ＮＳＴ治疗Ｉ例转移性肾癌患者，移植后６０ｄ形成混合性嵌合体，１００ｄ形成完全性嵌合体。移植后６０ｄ出现局限于皮肤的移植物抗宿主反应（ｇｒａｆｔｖｅｒ￥ｕ８ｈｏｓｔｒｅａｃｄｏｎ．ＧＶＨＲ），２００ｄ出现慢性ＧＶＨＤ。ＣＴ检查显示：移植后６３ｄ患者肺部转移灶开始缩小，１１０ｄ完全消失．疾病缓解长达１年。随后Ｃｈｉｌｄｓ等…采用同样方法治疗１９例对常规疗法无效的转移性肾癌患者。总缓解率达５３％。其中３例肿瘤病灶完全消失．７例病灶至少缩小５０％。此外还有４组造血干细胞移植治疗肾细胞癌的小样本临床报告，各有７一１５例患者．除一组７例患者未观察到ＧＶＴ作片Ｉ外．其他各组均有３０％一７ｌ％的患者发生ＧＶＴ。供体Ｔ淋巴细胞起到了关键作用。２００４年Ｔｙｋｏｄｉ等…同样对８名转移性肾癌患者进行了非清髓性异基因造血细胞移植．结果所有的患者均形成了混合性嵌合体，接受ＤＬＩ后２例患者病情达到稳定．１例部分缓解．同时证实了供者的ＣＤ８＋细胞毒性Ｔ细胞能够识别肿瘤细胞表面的次要组织相容性抗原从而起到有效的ＧＶＴ作用。动物模型发现输人异基因Ｔ淋巴细胞同样能够针对转移性乳腺癌促发有效的ＧＶＴ作用，从而控制肿瘤细胞生长。临床研究亦发现，非清髓性异基网造血细胞移植后ＧＶＴ作用在２０％一４０％的患者中的确存在．推测与ＤＬＩ后形成的完全供体型嵌合有关‰Ｂｒｅｇｎｉｉ９】和Ｃａｒｅｌｌａ等…的报道提供了利用异基因干细胞移植发挥ＧＶＴ作用治疗乳腺癌更有意义的临床证

万方数据３３４２据。赵宏等【”］报道了国内首例异基因非清髓性外周血干细胞移植治疗转移性乳腺癌，第２７天后多次骨髓检查分别提示完全供者嵌合型．第３０天皮肤发生Ｉ度ＧＶＨＤ，移植术后１个月ＣＴ检查示病灶较前缩小。Ｂａｙ等ｍ】对５例卵巢癌患者进行了非清髓性异基因造血干细胞移植，其中２例接受了ＤＬＩ，结果肿瘤有效抑制牢达５０％以上．４例患者发生了不同程度的ＧＶＨＤ。接受ＤＬＩ的患者能更长时间维持病情的稳定性。２相关机制２．１Ｔ细胞亚群引发ＧＶＨＤ和ＧＶＴ的效应细胞有ＣＩＭ・细胞中的Ｔｈｌ和１１１２，ＣＤ８＋细胞的Ｔｃｌ和＂１＂ｃ２。Ｔｈｌ细胞主要是通过分泌白细胞介素一２以及诱导细胞毒性Ｔ淋巴细胞反应介导ＧＶＨＤ的发生，而Ｔｈ２细胞可通过分泌白细胞介素一４、ＩＯ抑制ＧＶＨＤ发生。Ｇｉｒｒａｌｔ等－ｏＪ发现采取选择性的输入供者单核细胞混合物中的某一亚型细胞能直接诱发ＧＶＬ反应，而发生ＧＶＨＤ最少。Ｔｃｌ对ＧＶＨＤ的诱导弱于１ｈｌ，Ｔｃ２很少导致ＧＶＨＤ。但在ＧＶＬ中具有重要作用。２．２ＮＫ细胞哑群郭宏锋等［“１研究了清髓和非清髓性异基岗造血干细胞移植后免疫功能恢复的情况。两组患者移植后３—６个月内各种淋巴细胞数逐渐恢复，移植后１２个月恢复到正常水平。后者１个月后ＮＫ细胞数增长到高峰，高于正常对照组。同时其杀伤活性在早期就明显升高。高于正常对照组和清髓性ａｌｌｏ－ＨＳＣＴ组．这提示ＮＫ细胞在移植后增强抗肿瘤作用、根除残留的肿瘤细胞中发挥着重要作用。Ｍｏｒｅｔｔａ等ｍ】认为ＮＫ细胞亚群可以被异基因细胞活化并显示出特异的反应。在接受去Ｔ细胞的ＨＬＡ部分相合的ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ后．发现受者具有相似特征的ＮＫ细胞比例增高。提示这可能是ＮＫ细胞的一条特别成熟途径。其机制还有待于进一步研究。非清髓预处理方案没有破坏ＮＫ细胞的功能．ＮＫ细胞可能在抗ＧＶＨＤ和发挥ＧＶＴ作用中扮演重要角色。２．３次要组织相容性抗原越来越多的研究表明，在ＨＬＡ相合的ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ中，供者Ｔ细胞对受者次要组织相容性抗原（ｍＨａｇ）产生的异源性免疫反应在ＧＶＴ效应中起重要作用。ｍＨａｇ最初被确定为在人类自细胞抗原匹配的异体移植中导致移植排斥反应或ＧＶＨＤ的抗原！ｍ。基因型差异的单核苷酸多态性之问的移植使得ｍＨａｇ无论对于供者或是受者都已成为非己抗原．ｍＨａｇ的编码基因分散于整个基因组中．它们作为多态性的基因产物，可以在主要组织相容性抗原复合物完全相合的骨髓移植供、受者之问诱发明显的Ｔ细胞反应。ｍＨａｇ的表达具有组织特异性．只在白血病细胞及造血细胞表面表达，能诱发有效的Ｔ细胞反应．有科学家认为它可能是肿瘤（尤其是造血系统肿瘤）免疫治疗的理想靶点。ＭＨＣ相同／ｍＨａｇ不同的个体之问进行同种异基因骨髓移植之后所产生的移植物抗白血病效应极为有力的证明了这一点。在众多ｍＨａｇ中．ＨＡ．１受限表达于造血干细胞和一些实体肿瘤．而在引起ＧＶＨＤ的相关靶细胞中并不表达。这使得其在免疫治疗中具有相当大的吸引力，能够有效地放大体内的ＧＶＬ效应并有选择性地针对ＨＡ．１阳性的肿瘤细胞却不会造成ＧＶＨＤＥ”ｊ。Ｔｏｒｉｋａｉ等【－ｓ】研究发现不仅ＨＭＨＡ．１编码的ＨＡ—ｌ特异性细胞毒性Ｔ淋巴细胞能溶解黑色素瘤细胞．ＢＣｌ２Ａ编码的ＡＣＣ．１．ＡＣＣ．２特异性细胞毒性Ｔ淋巴细胞也能发挥很好的溶瘤作用，提示编码ｍＨａｇ的这两种基因均能提供有效的靶抗原，发挥ＧＶＴ作用。３不良反应目前ＮｓＴ供者资源短缺，因为ＮＳＴ治疗实体瘤的经验有限．原则上需要选用ＨＬＡ相合的亲属干细胞供者．而用ＨＬＡ相合的非血缘无关供者将增加ＡＩＩｏ—ＨＳＣＴ相关的病死率和ＧＶＨＤ的发生率。众多学者对移植物移入后的动力学与急性ＧＶＨＤ之问的发生关系进行了大量研究。普遍关注的一个问题是对ＨＣＴ后较早期行捐助者嵌合体水平的评估能否确定急性ＧＶＨＤ的高风险率。ＭｃＳｗｅｅｎｅｙ等【１９］将４５例患者非清髓性预处理：全身照射（ＴＢＩ）２Ｇｙ后接受外周血千细胞移植后发现高嵌合率的患者在第２８天后发生Ⅱ～Ⅳ级ＧＶＨＤ的机率远大于那些低嵌合率的患者。Ｍａｒｌｓ等㈨同样得到类似的结果（预处理为ＴＢＩ２Ｇｙ＋氟达拉滨）。Ｐｒｅｚ．Ｓｉｍｏｎ等㈨ｌ发现在预处理为氟达拉滨＋美法兰或白消安后２８～５６ｄ内体内捐助者Ｔ细胞嵌合体只有１７％的患者发生急性ＧＶＨＤ的几率较嵌合率达５０％的患者有着更低的趋势。在最近的报道中．Ｂａｒｏｎ等［２ｌ系统分析了非清髓性异基因造血细胞移植术后嵌合体的状态与发生ＧＶＨＤ之间的关系。１５７例患者给予相关移植后第１４天达到高捐助者Ｔ细胞嵌合体水平的患者与发生Ⅱ一Ⅳ级ＧＶＨＤ的危险性存在相关性。嵌合水平低于５０％的患者随后发生ＧＶＨＤ的几率塞旦匡堂盘查２１螋堡苤堑鲞筮！！塑为３８％．嵌合水平在５１％一７５％之间发生几率为４９％．嵌合水平高于７５％的发生几率为７１％。尽管似乎发现了两者的发展趋势．但对于指导ｌ晦床的预后与评估应用还为时过早。ＲＣ．ＨＳＣＴ未完全破坏受者免疫系统、ＤＬＩ的应用和为增加ＧＶＬ效应过早地将环孢灵素减量等因素导致ＧＶＨＤ发生率明显增高。目前人们积极探讨既保留ＧＶＴ效应义能减少ＧＶＨＤ的方法．如给予去ＣＤ６＋ＨＳＣＴ输注、ＣＩＭ＋ＣＤ２５＋细胞的应用等。ＣＤ４’ＣＤ２５’细胞是胸腺来源专职诱导和保持自身免疫耐受和阻止自身免疫发生的细胞。它能阻止离开胸腺的Ｔ细胞识别胸腺外的抗原的活化和扩增。Ｓａｋａｙｕｃｈｉ等㈤发现输入ＣＩＭ＋ＣＤ２５ｑ＂细胞导致小鼠自身免疫异常．而这种异常输ＣＤ４．ｃＤ２５＋细胞后被抑制。通过对小鼠的研究发现．采用不同途径抑制或调节供者或受者的ＤＣ功能。可使异基因移植物的存活率大大提高：””。抗胸腺细胞球蛋白（ＡＴＧ）作为一种有效的免疫抑制剂．通过对ＤＣ的特异性识别诱导其清除．降低未成熟ＤＣ受体介导的吞噬能力．抑制其巨胞饮作用从而有利于预防ＧＶＨＤ的发生［“。Ａｌｉａ．ＨＣＴ能有效的延长肿瘤患者的生存期．但随之而来各种并发症可能会相应发生【…。和自体移植相比．第１年内移植后淋巴增生性障碍的发病风险会有所增高，而治疗过程中带来的相关骨髓增生异常综合征和二次白血病的发病率却很少。这无疑让我们对异基因造血细胞移植的预后有了更全面的认识．指导临床的正确应用。４展望靶抗原分布的组织特异性或广泛性最终决定ＧＶＴ效应是否相伴发生ＧＶＨＤ。未来的研究将指向鉴定。分离和克隆引发ＧＶＴ的靶抗原．进一步降低毒性，并实现选择性细胞介导的免疫治疗，从而最终能够有效解决移植物物排斥问题同时发挥最大的抗肿瘤作用。同时设法提高供者淋巴细胞输注的作用。尽量减少程序有关的毒性和死亡率。从多方面保证肿瘤患者的生存期和生存质量，使异体的细胞在新的个体中达成一种和谐的格局。５参考文献［１】ＢｒｅｇｎｉＭ，ＢｅｒｎａｒｄｉＭ，ＣｉｃｅｒｉＦ，ｅ【ａ１．