成绩中国农业大学课程论文（2011-2012学年秋季学期）论文题目：5-氟尿嘧啶肿瘤细胞靶向性前药的研究进展课程名称：药物化学任课教师：班级：学号：姓名：5-氟尿嘧啶肿瘤细胞靶向性前药的研究新进展摘要：5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU），是目前临床上广泛应用的抗代谢类抗肿瘤药物之一，通过干扰核酸的合成抑制癌细胞的增生，对结肠癌、乳腺癌、胃癌等癌症显示有良好的治疗效果[1]。
但同时也伴随着很强的毒副作用。
因此，对5-氟尿嘧啶进行有效的分子修饰，以克服其缺点，提高其靶向性和选择性，最大程度地发挥其活性作用和减轻毒副作用，已成为当今抗癌药物研究的热点。
本文根据不同靶向载体，对近年来国内外各种修饰的5-氟尿嘧啶肿瘤细胞靶向性前药及其抗肿瘤效果进行综述。
关键词：5-氟尿嘧啶前药、肿瘤细胞、靶向性、新进展综述：5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）是目前临床上广泛应用的代谢类抗肿瘤药物之一，通过干扰核酸的合成抑制癌细胞的增生，主要用于结直肠癌、乳腺癌、胃癌等[1].但由于首过代谢显著且亲脂性较低，5-FU的生物利用度低，影响抗肿瘤疗效，其治疗剂量与中毒剂量接近，临床应用时引起严重的消化道反应和骨髓抑制等不良反应。
为了降低5-FU 严重的不良反应，提高其中肿瘤靶向性，国内外学者对5-FU进行了大量的化学修饰工作，合成了多种5-氟尿嘧啶衍生物。
其中替加氟（tegafur）、卡培他滨（caoecitabine）最具代表性，虽然它们毒性均5-氟尿嘧啶低，化疗指数较5-FU，但对肿瘤细胞无选择性，故不能避免对正常组织的损害。
利用某些结构对肿瘤细胞的特殊亲和力作为靶向药物的载体，已成为当今靶向药物研究的热点。
目前，肿瘤细胞靶向性药物可根据靶向部位不同分为肿瘤细胞靶向性前药、肝靶向性前药、直肠靶向性前药、骨靶向性前药等。
现根据不同靶向载体，对5-FU肿瘤细胞靶向性前药进行综述和介绍。
肿瘤细胞是分裂增殖失去调控的细胞,要抑制其生长而又尽量不影响正常细胞的功能,关键在于利用肿瘤细胞和正常细胞的区别,增加药物对肿瘤细胞的选择性。
目前已发现的能使5 - FU 特异性地作用于肿瘤细胞的载体有以下几类。
1. 卟啉类载体卟啉是一类结构特殊的化合物,对恶性肿瘤有特殊的亲和性,可选择性地滞留在癌细胞中,受到光激发后还能破坏体内外癌细胞,所以合成卟啉导向的抗肿瘤药物受到了较大的关注。
胡泉源[2]以四苯基卟啉为载体,以酰胺键连接4个5 - FU分子,合成了5, 10, 15, 20 - 四[邻(5 - 氟尿嘧啶- 1)乙酰苯胺]苯基卟啉(H2 TFu PP) (图1) 。
体外实验表明,化合物1比5 - FU具有更强的直接抑制肿瘤生长的作用。
刘彦钦等[3~4]将卟啉与5-FU 连接，合成了一系列卟啉-5-FU 化合物(图2)，并采用MTT 法对其进行了抗肿瘤活性实验，结果显示其中某些化合物具有明显的抗肿瘤活性，在体外实验中提示卟啉基团能提高5-FU 对肿瘤细胞的亲和性。
图1图22. 以磺胺嘧啶为载体磺胺嘧啶具有明确的亲肿瘤特性，其亲肿瘤特性与叶酸受体有关。
因此，磺胺嘧啶也可作为肿瘤靶向的给药载体。
胡喜钢等[6]错误!未找到引用源。
通过聚乙二醇(PEG)将5-FU 与磺胺嘧啶相连合成了以磺胺嘧啶为载体的氟尿嘧啶靶向药物(SFPEG5-FU)(图3)，并在体外进行了抗人鼻咽癌细胞株CNE2 的实验研究。
研究表明[7]错误!未找到引用源。
其对人鼻咽癌细胞CNE2 表现出明确的抗肿瘤活性，且具有一定的选择性抗肿瘤特性。
在体内进行抗鼠H22 肝癌实验研究，研究表明[8]错误!未找到引用源。
SFPEG5-FU 对荷肝癌H22 小鼠有明显的抑制肿瘤作用及较低的毒性，并可延长荷瘤小鼠的中位生存期，显示了较好的肿瘤靶向性，提示磺胺嘧啶可作为靶向载体应用于抗肿瘤药物的设计合成中。
3. 葡萄糖醛酸类糖苷载体 在肿瘤组织中，特别是在胃癌、乳腺癌、结肠癌、子宫癌等恶性肿瘤中，β - 葡萄糖醛酸苷酶的活性比在正常组织中高许多倍,所以, 5 - FU 的β -D - 葡萄糖醛酸类糖苷有可能在体内经此酶分解,定向释放出5 - FU 而达到肿瘤靶向作用，提高抑瘤效果。
孙昌俊等[9]合成了12 种5- 氟尿嘧啶葡萄糖醛酸苷类化合物和13 个2-O - 烷基-5- 氟尿嘧啶-O - 葡萄糖醛酸甲酯(酰胺) 苷类化合物1和2 (图4 ) 。
初步生物学试验表明, 2 - O - 正丁基- 4 - O - (β - D - 葡萄糖醛酸甲酯基) - 5 - FU 和2 - O - 正丁基- 4 -O - (β - D - 葡萄糖醛酸酰胺基) - 5 - FU 具有明显的抑瘤活性。
由于葡萄糖醛酸的生物相容性好,在人体内无不良反应,所以,是值得深入研究的载体。
4. 氨基酸及短肽类载体 肿瘤细胞对氨基酸的需求与正常细胞不同,如肿瘤细胞对苯丙氨酸和赖氨酸的需求量是正常细胞的2～3倍,加上氨基酸类载体本身对人体无不良反应,无免疫源性,具有良好的生物相容性和亲和性, 所以可用氨基酸或短肽作为载体来提高5 - FU 对肿瘤细胞的选择性。
卓仁禧等[10]以5 - FU 为原料合成了一系列的5 - FU - N - 甲酰氨基酸酯1～3 (图5) ,其中的氨基酸包括Gly 、Val 、Leu 、Ile 、Phe 、Asp 和Glu 等。
体外抗癌活性测试和动物实验表明, 5 -FU - N - 甲酰基甘亮甲酯对小鼠艾氏腹水癌的抑制率达91.9%, 5 - FU - N - 甲酰基苯丙氨酸苄酯对小鼠肉瘤抑制率高达92.0% , 同时不良反应较低。
图3 schSFPEG 5-FU 的合成路线 图3图4图55.高分子类载体高分子药物一般具有较高的被细胞内吞的特性,易被肿瘤细胞摄取而具有定向释放的功能。
5-FU 高分子前药能够有效降低肾小球滤过率、延长血药循环时间及利用肿瘤组织的透过性增强及滞留效应( Enhanced permeability and retent ion ef fect , EPR 效应)提高药物肿瘤靶向功能等[11]。
5-FU 的高分子化决定了其能依靠高分子载体的肿瘤EPR 效应被动靶向于肿瘤组织。
同时也可通过对载体的连接臂、配基进行修饰, 利用肿瘤中某些酶(例如：磷酸酯酶和磷酸酰胺酶)和受体的高水平表达实现主动靶向。
近年来国内外5-FU高分子肿瘤细胞靶向性前药做一个简单概述：5-1 . 烯类聚合物为载体的5-FU 前药近期, Sinkel[12]等利用4-甲基香豆素封端聚甲基丙烯酸甲酯高分子为载体与5-FU 衍生物形成高分子前药( 图6中化合物1) 。
该前药的亮点在于4-甲基香豆素作为载体与药物之间的连接臂不仅能够将载体与药物结合, 更能通过特异的光诱导效应释放出活性药物, 实现5-FU 的靶向作用。
例如N-( 2-羟丙基) 甲基丙烯酰胺共聚物-5-FU 前药(tu2a-2b)[13~15], 聚(N-乙烯基吡咯烷酮)-5FU 前药(图6化合物3a-3b)[16];聚乙烯亚胺-5FU 前药图6化合物4[17]。
值得注意的是由于烯类聚物不可降解, 为防止其在体内蓄积, 聚合物分子量应小于肾清除阈值( 40~ 50kDa)错误!未找到引用源。
图65-2 . 聚乙二醇为载体的5-FU 前药聚乙二醇( Polyethylene g lycol, PEG) 是一种水溶性链状高分子化合物, 无毒、无免疫原性, 具有淋巴系统导向性, 可有效地躲避网状内皮细胞的吞噬[18]。
Cho明等[18]以5-FU, 环三磷腈( Cyclotriphosphazene, N3P3 ) 、单甲氧基PEG [ Methoxy-poly( ethylene glycol) , mPEG] 或者烷氧基环氧乙烷( A lkoxy ethylene oxide, AEO) 为主要原料制备了一系列具温敏性能、生物可降解的5-FU-N3 P3-mPEG/ AEO 大分子前药( 图7) 。
此类大分子具有独特的章鱼形分子结构: 三条具有亲水性能的mPEG/ AEO 链与含5-FU 的疏水链分别取向于相反的方向。
在水溶液中可观察到它们存在可逆的温度相变过程: 溶液( 温度低于最低临界溶解温度) 胶束( 温度高于最低临界溶解温度) , 且其最低临界溶解温度( Lower critical solution temperature, CST) 受亲水链和疏水链比例的影响。
有些5-FU-N3P3-mPEG/ A EO 的LCST 低于人体正常温度, 利用这点可在稍低于体温的环境下( 药物呈溶液态) 进行肿瘤局部注射给药, 药物进入肿瘤组织后由于温度超过LCST 药物将相变为胶束态, 自动形成一个药物储库缓慢释放出原药, 达到缓释效果。
体外细胞试验发现此类5-FU 聚合物前药对白血病细胞株L1210 具有比小分子5-FU 更强的细胞毒作用, 抑癌效果更加显著。
图75-3. 花生凝集素-5FU 前药花生凝集素( Peanut agg lut inin, PNA) 受体在正常消化道粘膜呈阴性, 而在结肠癌、胃癌等消化道肿瘤中有异常表达。
Cai等[19]利用PNA 在正常及癌化组织中分布的差异性, 采用碳二亚胺法将羧基化衍生的5-氟尿嘧啶连接到PNA 上, 制备了一种导向肿瘤的花生凝集素-5FU 高分子前药( 5-FU-PNA, 图8) 。
细胞毒性及靶向性实验表明, 5-FU-PNA 前药作用时间明显滞后于小分子5-FU, 对结肠癌LoV o 细胞株表现出强劲的细胞毒作用, 而对人正常肝细胞Chang 细胞株几乎没有细胞毒作用[20]。
表现出良好的缓释和结肠癌靶向作用。
图8结语：5-FU 是一种应用广泛的抗肿瘤药物，目前临床上作为抗肿瘤治疗的一线或二线用药，特别是对实体瘤有良好的治疗效果。
国内外学者通过对5-FU 的结构修饰，将其特异性地运输至靶细胞或靶器官，提高5-FU 的靶向性，降低其严重的不良反应。
纵观近十几年5-氟尿嘧啶前药的研究情况, 我们不难发现目前5-FU 前药的研究趋势, 即更注重前药的主动靶向性、体内药动及药效学方面的研究, 因为只有真正解决好这些瓶颈问题, 5-FU 前药才有可能进入临床, 充分发挥5-FU 的抗肿瘤作用。
目前研究的热点仍是寻找较理想的对肿瘤特异性识别的载体。
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