2012年12月第9卷第36期·综述·CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报糖尿病肾病（diabetic nephropathy ，DN ）是糖尿病（DM ）特发性全身微血管病变的肾脏表现，是DM 最常见的并发症之一，亦是导致终末期肾衰竭的重要原因。
因此探讨DN 的发生机制显示出非常重要的临床意义。
其早期症状主要表现为微量白蛋白尿；而病理学上则为肾小球肥大，肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽，终致肾小球硬化、纤维化[1]。
DN 发生机制甚为复杂，至今尚未阐明，可能与多种因素的综合作用有关。
近年来国内外研究者对DN 的发病机制进行了广泛而深入的研究，并取得了一些进展，现将其机制综述并归纳如下：1遗传因素有研究发现，DN 的发生显示出家庭聚集现象，但其发病率因种族差别而差异显著，而且并不是所有DM 都会发生DN ，因此，遗传因素在决定DN 易感性方面起着重要的作用。
笔者研读文献发现，近年来与此有关的研究集中在与钠调节相关的基因及作用于血管调节的基因，如与肾素-血管紧张素系统相关的基因[2]，在近期一个大型荟萃分析中表明了血管紧张素转化酶（ACE ）基因的插入/缺失多态性与DN 的发生具有相关性。
2血流动力学改变肾小球血流动力学的异常改变被公认为发生的始动因素。
糖代谢紊乱能导致血管紧张素Ⅱ、ACE 、内皮素（ET ）和一氧化氮（NO ）等的活性改变，而上述因子活性的增强可使肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细血管的入量增加，同时出球小动脉扩张不明显，进而引发肾小球内高滤过。
久之肾脏的高滤过、高灌注和肾小球内高压的“三高”状态致使细胞外基质合成增加，系膜区增宽及肾小球基底膜增厚的发生。
此外，血流动力学改变过程中机械力以及剪切力的产生可能对内皮细胞和上皮细胞造成损害，进而滤过屏障受到破坏，蛋白质漏出增加[3]，这亦是血流动力学改变引发DN 的可能机制之一。
3糖代谢异常3.1糖基化终产物（AGEs ）长期高血糖使AGEs 产生增多，进而促成肾小球系膜细胞的增生和基底膜增厚，并同时促进反应性氧簇（ROS ）产生，参与氧化应激，加速DN 的进展[4]。
3.2多元醇旁路代谢激活持续的高血糖状态可使醛糖还原酶激活，将葡萄糖转换为山梨醇和果糖，上述二者的积聚引致细胞内渗透压增加，伴细胞肿胀及受损，直接影响肾小球和肾小管功能[5]。
3.3蛋白激酶C高血糖使二脂酰甘油生成增加，激活蛋白激酶C ，诱导ROS 合成，使细胞黏附因子在肾小球系膜细胞中的表达增加，促进白细胞在肾小球处聚集，加速肾小球损伤[6]。
同时，肾脏的高滤过、高灌注和肾小球内高压的“三高”状态还使得细胞外基质合成增加。
3.4氧化应激氧化应激与DM 的许多并发症诸如DN 、DM 视网膜病变密切相关[7-8]。
长期的高血糖状态可诱导ROS 产生过多，进而促进肾组织的氧化应激状态形成，并借助多种途径参与肾组织损害，如肾小球血流动力学改变、基质重构、间质纤维化以糖尿病肾病发病机制的研究进展赵大鹏1隋艳波2栾仲秋1金娟2谢宁31.黑龙江中医药大学附属第一医院肾病科，黑龙江哈尔滨150040；2.黑龙江中医药大学附属第一医院心内科，黑龙江哈尔滨150040；3.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨150040[摘要]糖尿病肾病（DN ）在我国继发性肾小球肾炎发病中占有重要地位，已成为全世界范围内亟待解决的问题之一。
DN 是糖尿病（DM ）最常见的并发症之一，也是导致终末期肾衰竭的重要原因。
DN 发病机制复杂，涉及遗传因素、糖代谢紊乱及血流动力学改变、细胞因子，炎症等多个因素的相互作用，本文就DN 发病机制予以综述。
[关键词]糖尿病肾病；发病机制；综述[中图分类号]R587.1[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2012）12（c ）-0047-02Advance research on the pathogenesis of diabetic nephropathyZHAO Dapeng 1SUI Yanbo 2LUAN Zhongqiu 1JIN Juan 2XIE Ning 31.Department of Nephrology,the First Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;2.Department of Cardiology,the First Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine,Heilongjiang Province,Harbin 150040,China;3.Heilongjiang University of Chinese Medicine,Hei -longjiang Province,Harbin 150040,China[Abstract]Diabetic nephropathy which occupies an important position in China's secondary glomerulonephritis has become one of a worldwide problem to be solved.Diabetic nephropathy is not only one of the most common complications of dia -betes,but also the important reason leading to end-stage renal failure.The pathogenesis of DN is complex,including genet -ic factors,sugar metabolic disorders,hemodynamic changes,cell factor,inflammation and so on.This paper will review the pathogenesis of DN.[Key words]Diabetic nephropathy;Pathogenesis;Review[基金项目]教育部春晖计划立项项目（项目编号：Z2010036）。
47·综述·2012年12月第9卷第36期中国医药导报CHINA MEDICAL HERALD及足细胞的损伤和炎症反应等。
4细胞因子和生长因子的作用众多细胞因子的活化亦可能为DN 发生的重要机制之一。
可能与此有关的细胞因子包括转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF ）、血管生成素（Ang ）、血小板源性生长因子（PDGF ）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等。
4.1转化生长因子βTGF-β是公认最重要的致纤维化因子，它介导了肾小球的增生、肥大和细胞外基质（ECM ）的过度堆积，而研究表明DM 患者TGF-β在肾小球系膜细胞和近端肾小管细胞的表达和活性均明显增加，可见TGF-β促进了DN 的发生与发展。
4.2血管内皮生长因子VEGF 是一种作用于血管内皮细胞的特异性丝裂原，其调节血管生成及内皮细胞通透性的作用是通过作用于内皮细胞和系膜细胞上的受体VEGFR 1～3而实现的。
而糖尿病高血糖可通过直接激活蛋白激酶C 途径来增加血管内皮生长因子的基因转录和蛋白表达，同时又可借助多种因素（如血管紧张素Ⅱ、TGF-β、PDGF 、氧化应激等）的刺激上调VEGF 的表达[9-10]。
在体外，高糖可上调肾脏系膜细胞、内皮细胞、足细胞和远端小管细胞VEGF 的合成与分泌[11]。
而在对l 型、2型糖尿病患者的长期观察中发现，二者均可见血清VEGF 浓度的持续性，显著性升高。
4.3血管生成素（Ang ）Ang 是新近发现的血管内皮细胞特异性生长因子，其家族成员有Ang 1～4，其特异性受体为Tie 1～2。
而有研究证实Ang/Tie 在调控和维持正常肾小球滤过功能中起着重要作用[12]。
Wolf 等[13]研究发现，球内高糖及机械牵张力的增加使Ang Ⅱ在足细胞周围生成，而同时Ang Ⅱ表达的增加引起了nephrin 的丢失，加速了足细胞的损伤，进而使蛋白从滤过屏障滤过。
最近Lee 等[14]研究发现，人工合成的Ang Ⅰ类似物能部分降低糖尿病小鼠蛋白尿，具有肾脏保护作用。
以上各种因子的相互作用和相互制约，构建了复杂的细胞因子网络，并加速着DN 的发生与发展。
5炎症的作用近年来众多研究均证实炎症与DN 的发生发展关系密切。
有研究表明，高糖培养液能直接刺激单核细胞特异性趋化分子MCP-1的增加，而MCP-1具有启动炎症反应、促进肾小球系膜细胞增生等多重生物学效应[15]。
同时，MCP-1还能引起溶酶体酶的释放、超氧化物阴离子及胶原的产生，直接加速肾脏损伤进程。
另有研究表明，肾小球内巨噬细胞的浸润程度与肾小球硬化指数呈正相关，而诸如TGF-β1、白细胞介素-1（IL-1）等炎性因子的表达增多，还可促进炎性巨噬细胞的浸润，最终导致肾小球基底膜产生增多，加速肾小球硬化进程[16]。
综上所述，DN 是一种由诸多因素共同作用引发的疾病，包括遗传因素，肾小球血流动力学改变，糖代谢异常，以及众多细胞因子、生长因子、炎性介质等的协同作用。
随着社会经济的发展，DN 已随DM 患病率的不断增加逐年攀升，故对DN 的早防早治已成为DM 和肾病学者们重要的研究课题[17-18]。
目前虽尚未完全阐明DN 的发病机制，但对其进一步深入研究仍将对有效防制DN 的发生与发展具有深远而重大的意义。
[参考文献][1]Lehmann R ，Schleicher ED.Molecularmechanism of diabetic nephropa -thy [J].Clin Chim Acta ，2000，297（1-2）：34-38.[2]王松岚，杨泽.糖尿病肾病遗传学研究进展[J].国外医学：遗传学分册，2004，27（2）：110-114.[3]Gruden G ，Thomas S ，Burt D.Mechanical stretch induces vascular per -meability factor in human mesangial cells ：Mechanisms of signal trans -duction [J].Proc Natl Acad Sci USA ，1997，94（22）：12112-12116.[4]舒毅，钟历勇.氧化应激与糖尿病[J].东南大学学报：医学版，2005，24（1）：64-67.[5]蒋伟，刘丽秋.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].山东医药，2008，48（10）：107-108.[6]Okada S ，Shikada K.Intercellular adhesion molecule -1-deficientmiceare resistant against renal injury after induction of diabebtes [J].Dia -betes ，2003，52（10）：2586-2593.[7]Cai L ，Kang YJ.Oxidative stress and diabetic cardiomyopathy ：a brief re -view [J].Cardiovasc Toxico ，2001，1（3）：181-193.[8]Wang YH ，Cai L.Diabetes/obesity -related inflammation ，cardiac celldeath and cardiomyopathy [J].Zhong Nan Da Xue Xue BaoYi Xue Ban ，2006，31（6）：814-818.[9]Kakizawa H ，Itoh Y ，Imamura S ，et al.Possible role of VEGF in theprogression of kidney disease in streptozotocin （STZ ）-induced diabetic rats ：effects of an ACE inhibitor and an angiotensin Ⅱreceptor antagonist [J].Horm Metab Res ，2004，36（7）：458-464.[10]Chen S ，Kasama Y ，Lee JS ，et al.Podocyte-derived vascular endothelialgrowth factor mediates the stimulation of 3（Ⅳ）collagen production by transforming growth factor -1in mouse podocytes [J].Diabetes ，2004，53（11）：2939-2949.[11]Kim NH ，Jung HH ，Cha DR ，et al.Expression of vascular endothelial growthfactor in response to high glucose in rat mesangial cells [J].J Endocrinol ，2000，165（3）：617-624.[12]Satchell SC ，Mathieson PW.Angiopoietins ：microvascular modulator withpotential roles in glomerular pathophysiology [J].J Nephrol ，2003，16（2）：168-178.[13]Wolf G ，Chen S ，Ziyadeh FN.From the periphery of the glomerular cap -illary wall toward the center of disease ：podocyte injury comes of age in diabetic nephropathy [J].Diabetes ，2005，54（6）：1626-1634.[14]Lee S ，Kim W ，Moon SO ，et al.Renoprotective effect of COMP-angiopoi -etin-1in db ／db mice with type 2diabetes [J].Nephrol Dial Transplant ，2007，22（2）：396-408.[15]Haslinger B ，Mand S ，Sellmager A ，et al.Effect of highglucose concentra -tion on the synthesis of monocyte chemoattractant protein-1in human perineal mesothelial cells ：involvement of protein kinase C [J].Nephron ，2001，87（4）：346-351.[16]Elmarakby AA ，Abdelsayed R ，Yao LJ ，et al.Inflammatory cytokines as pre -dictive markers for early detection and progression of diabetic nephropa -thy [J].J EPMA ，2010，1（1）：117-129.[17]罗琳，张建中，门岚，等.短期治疗糖尿病肾病的研究[J].中国医药科学，2012，2（7）：66-67.[18]周慧超，张磊，刘传梅，等.2型糖尿病高血尿酸与糖尿病肾病的相关性研究[J].中国医药科学，2012，2（4）：21-22.（收稿日期：2012-09-26本文编辑：李继翔）48。