糖尿病的干细胞治疗综述

- 1 - 目录

摘要……………………………………………………………………2

关键词…………………………………………………………………2

引言……………………………………………………………………2

内容……………………………………………………………2——11

1、糖尿病的简介……………………………………………………2

2、糖尿病发病现状…………………………………………………3

3、目前常见的糖尿病治疗方法……………………………………3

4、糖尿病的干细胞治疗现状………………………………………4

4.1成体干细胞…………………………………………………5

4.1.1胰岛干细胞……………………………………………5

4.1.2骨髓造血干细胞………………………………………6

4.1.3骨髓间充质干细胞……………………………………6

4.1.4胎儿胰腺来源的干细胞………………………………7

4.1.5其他组织来源的干细胞………………………………7

4.2胚胎干细胞(ES细胞)………………………………………7

5、干细胞治疗糖尿病的优势………………………………………8

6、 干细胞治疗糖尿病前景………………………………………8

参考文献……………………………………………………………9

糖尿病的干细胞治疗综述

- 2 - 摘要：糖尿病是以慢性高血糖为特征的代谢紊乱，高血糖是由于胰岛素分泌不足或作用缺陷或两者同时存在而引起。目前糖尿病的治疗以药物和注射胰岛素为主，曾有学者应用胰岛移植的方法治疗糖尿病，但因组织来源匮乏制约了胰岛移植研究的开展。随着分子细胞学技术的发展，干细胞定向分化成胰岛素分泌细胞已成为现实，并有很好的发展前景。

关键词：糖尿病 干细胞

引言：目前，糖尿病人的数量越来越多，并且II型糖尿病发病年龄趋于年轻化，传统的药物治疗及胰岛素注射治疗不方便、效果差，并且长期的治疗给患者带来很大痛苦，。随着分子细胞学技术的发展，干细胞定向分化成胰岛素分泌细胞已成为现实，并有很好的发展前景。

1、 糖尿病的简介

糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水，电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。分为以下两种：

I型糖尿病是由于产生胰岛素的β细胞特征性的被破坏造成的自身免疫疾病，需要注射胰岛素治疗。

II型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在35~40岁之后发病，占糖尿病患者90%以上[1]。2型糖尿病病人体内产生胰岛素的能力并非完全糖尿病的干细胞治疗综述

- 3 - 丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。可以通过某些口服药物刺激体内胰岛素的分泌。但到后期仍有部分病人需要像1型糖尿病那样进行胰岛素治疗。

2、 糖尿病发病现状

近30年来，我国糖尿病患病率显著增加。1980年全国14省市30万人的流行病学资料显示，糖尿病的患病率为0.7%。2007—2008年，在中华医学会糖尿病学分会组织下，全国14个省市进行了糖尿病的流行病学调查。结果显示我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%。糖尿病流行病学最新调查数据表明，我国成年人中约有四分之一的人群患有糖尿病，更多的患者属于糖尿病高危人群。快速增长的糖尿病人数使得糖尿病防治面临更为严峻的挑战。

近年来农村糖尿病患病人群增长迅速，且糖尿病未诊断率高达70％[2]。如果不进行有效的糖尿病教育管理和对糖尿病患者实施科学规范的治疗，若干年以后，我们将面临不仅是糖尿病流行，更是糖尿病并发症流行，糖尿病并发症是糖尿病患者致死致残的最重要原因。

3、 目前常见的糖尿病治疗方法

药物治疗

这是糖尿病内科治疗的主要方法之一，根据自身病情，在医生指导下，选用副作用小、疗效高的降糖药使用。

饮食治疗

每日摄取的总热量及营养成分一般要根据自己的体重和体力活动强糖尿病的干细胞治疗综述

- 4 - 度来制定。另外，还应限制酒精、食盐、高胆固醇食物、脂肪和食糖的摄入。

运动治疗

运动也是糖尿病的基础治疗之一。根据自身年龄及体质，每日坚持适宜强度的运动和锻炼。有规律的运动不仅能提高生活质量，还可以提高胰岛素敏感性，改善血糖及血脂水平。但应注意空腹时运动易导致低血糖，应在餐后30分钟进行。

胃转流手术治疗

胃转流手术治疗，主要针对肥胖的2型糖尿病患者，可以去除胰岛素抵抗、治愈糖尿病，让患者摆脱终身服药，还可以帮助患者减肥，一举两得效果突出。

干细胞移植治疗

对于胰岛功能已经下降到正常的1/3的2型糖尿病患者[3]，采用干细胞移植治疗，可以重建胰岛组织、激活胰岛功能，使之重新正常分泌胰岛素，助患者彻底治疗2型糖尿病，重获健康。

4、 糖尿病的干细胞治疗现状

目前发现能够诱导分化为胰岛素分泌细胞的干细胞，干细胞是人体及其各种组织细胞的初始来源，其最显著的生物学特征是既有自我更新和不断增生的能力，又有多向分化的潜能。根据不同的来源，干细胞分为成体干细胞和胚胎干细胞。

4.1成体干细胞 糖尿病的干细胞治疗综述

- 5 - 成体干细胞是存在于胎儿和成体不同组织内的多潜能干细胞，具有自我复制能力，能够维持机体功能的稳定，发挥生理性的细胞更新和修复组织损伤作用。目前认为能够诱导分化为具有胰岛功能的成体干细胞有胰岛干细胞、骨髓造血干细胞、骨髓间充质干细胞、胎儿胰腺来源的干细胞和其他组织来源干细胞等。

4.1.1胰岛干细胞

研究显示内分泌祖细胞存在于胰腺导管内，人们在损伤胰腺的实验模型中发现成熟胰腺导管上皮细胞可以形成内分泌细胞。Ramiya等[4]将胰腺导管细胞体外培养获得胰岛干细胞，该细胞可分化为胰岛样细胞团，在血糖的刺激下分泌胰岛素，将这些细胞团移植给糖尿病鼠，可显著降低其血糖。Pdx1(胰十二指肠同源异型盒基因，pancreatic and duodenal homeobox1)是胰腺基因表达的关键性转录因子，能维持正常β细胞内环境稳定[5]，Hui等[6]阐述，Pdx1的过多表达以及Glp-1的治疗诱导胰腺导管细胞成为胰岛素分泌细胞。ngn3(神经元素3，neurogenin3)是胰腺发育过程中短暂表达的蛋白，Xu X等[7]通过ngn3的表达在损伤的成熟胰腺模型中证实了β细胞祖先的存在，将部分导管结扎，导管细胞活化ngn3，这些ngn3阳性细胞表达导管细胞角蛋白，这表明它们是胰岛祖细胞表型，将这些细胞分离并注入离体鼠胚胎胰岛，能自主增加胰岛β细胞对血糖的敏感性。

4.1.2骨髓造血干细胞

近年来发现，造血干细胞除可以分化为各系血细胞外还可以分化为多种非造血组织细胞，如肝细胞、肠、皮肤、支气管上皮细胞，心糖尿病的干细胞治疗综述

- 6 - 肌细胞和中枢神经细胞。Ianus等[8]通过建立小鼠模型，将标记有荧光蛋白的骨髓造血干细胞移植到小鼠的胰岛，之后移植的小鼠胰岛内发现了骨髓来源的胰腺细胞，这些细胞表达胰岛β细胞所特有的遗传标志物，在葡萄糖的刺激下能分泌胰岛素。Rachdi等[9]研究表明小鼠胰岛中有10％-20％的胰岛素阳性细胞可以检测出造血干细胞的KIT标志物，说明造血干细胞参与胰岛干细胞的再生。

4.1.3骨髓间充质干细胞

以往认为间充质干细胞是来自外胚层的，只能分化成外胚层细胞，如骨、软骨、肌肉、神经等。目前有学者认为间充质干细胞也可以分化为内胚层细胞，如胰腺细胞。Chen等[10]提取骨髓间充质干细胞分化成为胰岛功能样细胞，他们选用Wistar大鼠在尼克酰胺和β-巯基乙醇的诱导下，细胞能表达胰岛相关基因的mRNA，移植到链尿菌素（STZ）处理的大鼠体内能够控制其血糖水平。在我国也有报道，贾延劼等[11]将大鼠的骨髓间充质细胞用bFGF、HGF、尼克酰胺等进行诱导，诱导后的细胞具有β细胞的部分特征，可以分泌胰岛素，对糖刺激有反应性。

4.1.4胎儿胰腺来源的干细胞

Movassat等发现从人胚胰腺组织（孕18-24周）分离培养胰岛样细胞团（ICC）移植到血糖正常的鼠肾脏或胰腺上，这些细胞无论从功能上还是形态学上均能正常发育[12]。Zhang等[13]试验表明从人体胰腺分离的ICC在体外可以传代，经过肝细胞生长因子激活素α、β糖尿病的干细胞治疗综述

- 7 - 细胞调节素、exendin-4和尼克酰胺等因子诱导，该细胞能够表达胰岛素相关基因，胞内含有胰岛素。

4.1.5其他组织来源的干细胞

成熟干细胞在一定环境下可以分化为与胚胎学无关的其他组织细胞[14]，如骨髓基质细胞可诱导分化为心肌细胞、肝细胞、神经细胞等外胚层起源的细胞。Feber[15]认为肝细胞可诱导分化为胰腺细胞，他们通过Pdx1的异位表达，证明这一观点。一过性Pdx1在鼠体内肝脏细胞的出现诱导了内生胰岛素基因的表达，从表达Pdx1的肝细胞分泌的胰岛素能改善鼠STZ诱发的糖尿病。还有一项研究表明[16]，在位于近似中心静脉的地方发现了产生胰岛素及胰高血糖素的细胞。

4.2胚胎干细胞(ES细胞)

ES细胞是从着床前的早期胚胎(囊胚)内细胞团中分离得到的二倍体细胞，理论上具有发育和分化成为机体内几乎所有组织细胞的潜能。ES细胞增生能力远大于成体干细胞，备受人们关注。Assady等[17]首次报道了人胚胎干细胞(hES细胞)在去除细胞饲养层后形成拟胚体，可自发向胰岛素分泌细胞方向分化，拟胚体中有1％-3％细胞成胰岛素阳性染色。D’Amour等[18]报道了改良的五步法体外诱导定向分化方案(即hES细胞→定型内胚层→肠管内胚层→胰腺内胚层和内分泌前体细胞→表达激素的内分泌细胞)，通过体外培养过程中加入相应生物因子，可将hES细胞诱导分化为能够产生胰岛素、胰高血糖素、胰多肽的胰腺内分泌细胞，但C肽释放能力差，对葡萄糖刺糖尿病的干细胞治疗综述

- 8 - 激反应弱。从hES细胞诱导定向分化为胰岛素分泌细胞存在分化效率低，不稳定，成熟低的问题。

5、 干细胞治疗糖尿病的优势

干细胞治疗所具有的安全性，因为干细胞是一种未分化未成熟的细胞，其细胞表面的抗原表达很微弱，患者自身的免疫系统对这种未分化细胞的识别能力很低，无法判断它们的属性，从而避免了器官移植引起的免疫排斥反应及过敏反应等，使同种异体移植神经干细胞变得非常安全。临床研究中，经过大量的临床病例研究表明，干细胞治疗除了极少数病人有轻微的发热、头痛外，无严重不良反应发生，表明其临床应用是安全的。干细胞治疗糖尿病的新希望，干细胞移植进入患者的体内的可以分化的胰岛细胞可以发挥对血糖的生理性调节作用，用干细胞分化的胰岛干细胞，可降低免疫排斥，而且不受应用胚胎干细胞的社会伦理方面的制约正是由于干细胞治疗糖尿病并发症的这些优势才使得干细胞在治疗糖尿病并发症以及糖尿病并发症的领域里，有显着的治疗效果

6、 干细胞治疗糖尿病前景

分子细胞学的研究为干细胞治疗糖尿病奠定了一定的理论基础，临床研究也初见成效，可以说干细胞技术在糖尿病及其并发症治疗领域具有美好的发展前景。但目前仍存在一些问题：一、基础研究仍存在很大探讨空间，如明确调控干细胞诱导分化为β细胞的关键信号因子，确立更加优化的体外诱导分化方案，对分化的胰岛素分泌细胞进行严格的功能鉴定等；二、临床研究并不普遍，存在样本量少、观察