专题论文中国生化药物杂志2016年第9期总第36卷

DOI：10. 3969/j. issn. 1005-1678. 2016. 09. 002

肿瘤的氨基酸代谢变化及其意义

苏兰鸿，孙林冲，高平A

(中国科学技术大学生命学院，安徽合肥230027)

[摘要]近年来，肿瘤代谢重编程不断被更新，其中氨基酸代谢重编程越来越受到关注，尤其是谷氨酰胺代谢。谷氨酰胺是人 体内最为丰富的非必需氨基酸之一，但对肿瘤而言，却是特定情况下的必需氨基酸。因此，通过靶向谷氨酰胺代谢有望发展新的抗癌

药物。此外，丝氨酸/甘氨酸代谢对肿瘤细胞的作用也在不断地被阐明。本文旨在讨论肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢重编程及其在肿瘤 发生发展过程中发挥的作用，并筒单介绍丝氨酸/甘氨酸代谢对肿瘤的影响。[关键词]肿瘤；代谢;谷氨酰胺[中图分类号]R73 [文献标识码]A

The alterations and significance of amino acid metabolism in cancers

SU Lan-hong, SUN Lin-chong, GAO PingA

(School of Life Science,University of Science and Technology of China, Hefei 230027, China)

[Abstract] Recently, the understanding of metabolic reprogramming in cancer is expanding continuously. Besides glycolysis, researchers are now paying more attention to amino acid metabolism, especially glutamine metabolism. Glutamine is one of the most abundant non-essential amino acids in human body, but it is a ‘‘conditionally essential” amino acid in various types of cancer cells. Thus, targeting glutamine metabolism is becoming a promising strategy for the development of novel cancer therapeutic agents. In addition, another gradually clarified metabolic pathway is serine and glycine metabolism. In this review, we will focus on the alterations, the underlying mechanisms, and significance of glutamine as well as serine and glycine metabolism. We will also discuss cancer therapy opportunities through targeting amino acid metabolism.[Keywords] cancer； metabolism； glutamine

随着现代医学的发展，人类已经可以战胜许多病痛，然而肿

瘤却始终威胁着人类的健康。自上个世纪开始，科学界就对肿 瘤发生发展的机制展开了广泛的研究。2011年，Hamhan和

Wemberg总结的肿瘤细胞新十大特征中新增肿瘤细胞能量代谢

重编程[1]，表明细胞能量代谢重编程已然成为肿瘤研究的新热 点。其中广为人知的是“Warburg effect”概念的提出，即上个世

纪20年代德国生化学家Warburg发现在常氧条件下，肿瘤细胞

仍然通过糖酵解途径来获取能源物质以满足快速增殖的一种现

象[23]。虽然糖代谢的重编程在肿瘤中起到重要的生物学意义，

但某些肿瘤细胞却存在不依赖葡萄糖的现象，后续研究表明谷

氨酰胺在其中发挥着重要作用。

直到1955年，谷氨酰胺对细胞增殖的重要性才被Eagle首

次强调。谷氨酰胺不仅是人体内最丰富的非必需氨基酸，还是

肿瘤细胞培养基中必不可少的关键成分[4]。在肿瘤细胞中，谷

作者简介:苏兰鸿，女，博士在读，研究方向：肿瘤微环境与代谢,E-mail: lanhongsu@ I63. com;高平，通信作者，教授、博士生导师，研究方向：肿瘤代谢 相关的癌症，E-mail :pgao2@ustc. edu. cii。氨酰胺主要被谷氨酰胺酶（Glutammase，GLS )催化转变为谷氨

酸，进一步又被谷氨酸脱氢酶（Glutamate dehydrogenase, GLUD)

催化形成ct-酮戊二酸，最后进人TCA循环，实现对TCA循环的

回补作用。其中，谷氨酰胺来源的苹果酸可以穿梭出线粒体，进 人细胞质基质，在苹果酸酶1 ( malic enzyme 1，ME1 )的催化下转

变为丙酮酸，然后被乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase A，LDHA)

催化产生乳酸并排至胞外，这一代谢过程我们称之为

“Glutaminolysis”。另外，谷氨酰胺来源的梓檬酸也能穿梭出线

粒体进人细胞质基质，参与脂类物质的从头合成。除了给生物

大分子提供碳骨架，谷氨酰胺还是重要的氮源，是合成核苷酸和

其他非必需氨基酸的基础。

因此本文将对肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢变化及其生物学意

义进行重点介绍。另外，除谷氨酰胺外，还有一些氨基酸对肿瘤

的作用也越来越受到关注，鉴于此，本文还将简单介绍肿瘤细胞

中的丝氨酸/甘氨酸代谢。

1谷氨酰胺代谢在肿瘤中的变化

对于正常细胞而言，谷氨酰胺是非必需氨基酸，可以通过谷

氨酰胺合酶合成满足生长所需。但肿瘤细胞通过自身合成谷氨中国生化药物杂志2016年第9期总第36卷专题论文

酰胺无法满足快速增殖的要求，往往需要从外界摄人大量的谷

氨酰胺，意味着谷氨酰胺是肿瘤细胞的“必需氨基酸”。肿瘤细

胞则主要通过增加膜上的转运体从胞外摄人谷氨酰胺或增强谷

氨酰胺代谢通路中关键代谢酶的表达与活性，来满足自身生存

与增殖所需的营养物质和能量。

1.1谷氨酰胺转运体谷氨酰胺是亲水性的氨基酸，无法

直接透过细胞膜人胞，需要转运体协助，故转运体是决定谷氨酰

胺能否被肿瘤细胞利用的第一道门槛。至今，已有不少研究表

明氨基酸相关转运体在肿瘤细胞中存在表达上调的现象，包括 与谷氨酰胺代谢密切相关的转运体SLC1A5( ASCT2)、SLC6A14、

SLC7A5(LAT1)等[5]，其中SLC1A5通过把胞内Na+转运出胞，

将谷氨酰胺转运人胞;SLC6A14将谷氨酰胺以及和Cl_共同

转运人胞;而SLC7A5负责将谷氨酰胺转运出胞的同时把亮氨酸

等必需氨基酸转运人胞。

作为转运谷氨酰胺人胞的关键转运体，SLC1A5和SLC6A14

在肿瘤细胞中发挥重要作用，其中SLC6A14还能为SLC1A5和

其他转运体提供物质基础（如Na +和谷氨酰胺等），决定他们功

能的发挥。已有报道，阻断SLC6A14会影响肿瘤细胞内蛋白质、

脂类、核苷酸的合成等，最后导致细胞死亡[6]。SLC1A5也会影

响其他转运体，尤其是SLC7A5。Nicklin等[7]发现SLC1A5缺失

使得胞内谷氨酰胺含量降低，导致SLC7A5无法正常转运亮氨酸

人胞，mTOR信号通路不能被激活，最后影响肿瘤细胞的生长。

1.2谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶（GLS)有2种亚型，分别是

肾型谷氨酰胺酶（GLS1)和肝型谷氨酰胺酶（GLS2)[8]。迄今为

止，已有不少研究表明肿瘤细胞中存在GLS1明显上调的现象。

近些年有不少对谷氨酰胺代谢中谷氨酰胺酶上调具体机制的研

究。Gao等[9]发现在B淋巴瘤细胞和前列腺癌细胞中，高表达

的癌基因c-Myc能够通过抑制miR-23a/b来上调GLS1，增强谷

氨酰胺代谢，促进肿瘤细胞的增殖。在此基础上，Wang等[1°]在

乳腺癌和B淋巴瘤细胞中发现GLS1的上调依赖于Rho GTPases

和NF-KB信号通路的作用，并证明通过敲低GLS1能够有效地抑

制肿瘤细胞的增殖。

但是，GLS2对肿瘤细胞发挥的作用存在矛盾性。SuzuH

等[11]在结肠癌细胞中发现，GLS2是抑癌基因P53的靶基因，能

够抑制肿瘤。在某些肝癌细胞中发现GLS2的表达是降低甚至

缺失的，过表达GLS2会减少肝癌细胞的克隆形成[12]。但在

MYCN扩增的神经母细胞瘤中观察到，GLS2活性的丧失使肿瘤

细胞的谷氨酰胺代谢被抑制，进而导致细胞增殖减慢[13]。

2增强谷氨酰胺代谢对肿瘤细胞的生物学意义

在肿瘤细胞代谢重编程中，葡萄糖通过糖酵解产生许多中

间代谢产物，进人其他代谢旁路，如磷酸戊糖途径、己糖合成通

路、丝氨酸/甘氨酸合成通路等，合成增殖所需的生物大分子。 但是，葡萄糖来源的丙酮酸仅少部分进人TCA循环，绝大多数通

过乳酸脱氢酶（LDHA)以乳酸形式排出。在这种情况下，谷氨酰

胺可以很好地回补TCA循环，用于合成其他氨基酸和脂类物质

等，甚至通过苹果酸或草酰乙酸重新进人糖酵解途径，维持在葡萄糖缺乏情况下相关代谢通路的进行。更重要的是，谷氨酰胺

提供葡萄糖所不具备的氮源，是合成嘌呤环和嘧啶环的关键，也

是合成许多非必需氨基酸的基础。另外，谷氨酰胺代谢还可以

参与细胞信号转导。

2.1为合成生物大分子提供碳骨架谷氨酰胺是除葡萄

糖外另一重要的能源物质，能通过TCA循环过程中的中间代谢

物逆向进人糖酵解途径，给葡萄糖缺乏或葡萄糖不依赖的肿瘤

细胞补充物质与能量。在葡萄糖饥饿的情况下，Vincent等[14]发

现谷氨酰胺来源的草酰乙酸能被线粒体型磷酸烯醇式丙酮酸羧 化酶(PCK2)催化变为磷酸烯醇式丙酮酸，逆向进人糖酵解，参

与磷酸戊糖途径，或丝氨酸合成途径等。

谷氨酰胺还是肿瘤细胞脂类物质合成的重要物质基础。在 低氧条件下，低氧诱导因子HIF能够通过激活丙酮酸脱氢酶激

酶(PDK)来抑制丙酮酸脱氢酶（PDH)的活性，使得葡萄糖来源

的丙酮酸几乎不进人TCA循环，从而不能为脂类的从头合成提

供葡萄糖来源的乙酰辅酶A。这时，谷氨酰胺起到非常关键的

作用。Metallo等[15]观察到人非小细胞肺癌细胞可以通过还原

性谷氨酰胺代谢合成脂类物质，其中细胞质基质中的异柠檬酸 脱氢酶1 (IDH1)发挥着重要作用，其能将ct-酮戊二酸催化成异

柠檬酸，最后以乙酰辅酶A的形式参与脂类从头合成。与此同

时，在线粒体缺陷的骨肉瘤细胞中，Mullen等[16]发现谷氨酰胺也

是通过还原路径合成柠檬酸，进人脂类从头合成路径。

2.2为合成核苷酸和非必需氨基酸提供氮源2016年，

Pavlova和Thompson总结了肿瘤代谢六大特征，指出肿瘤细胞需

要许多氮源用于合成核苷酸和非必需氨基酸，而作为丰富的非

必需氨基酸，谷氨酰胺能为肿瘤细胞提供氮源[17]。谷氨酰胺可

以分别通过三步独立的酶促反应合成嘌呤和两步反应合成嘧

啶，将氨基（7氮）贡献出来，自己则转变为谷氨酸。GagUo等[18]

发现在谷氨酰胺缺乏的情况下，细胞周期阻滞在G1/S期，但是

回补核苷酸能减缓这种阻滞作用，从而促进肿瘤细胞生长。

作为谷氨酰胺代谢的中间代谢物，谷氨酸是合成非必需氨

基酸的主要氮源供体，能将谷氨酰胺来源的氨基（ct氮）贡献给 非必需氨基酸，同时产生的ct-酮戊二酸可以进人TCA循环为氨

基酸提供碳骨架。例如，在天冬氨酸氨基转移酶的催化下，草酰

乙酸接受谷氨酸提供的氨基，转变为天冬氨酸。而天冬氨酸又

能为合成甲硫氨酸、苏氨酸和赖氨酸等氨基酸提供重要的前体

物质。总而言之，这些氨基酸的氨基源自谷氨酰胺。

2.3为维持胞内氧化还原平衡提供还原力肿瘤细胞内

普遍存在活性氧（reactive oxygen species, R0S)升高的现象，主要

是由代谢活动加快、线粒体功能障碍、细胞受体信号增强、癌基

因、氧化酶和环加氧酶活性增强等原因引起的[19]。低水平的 R0S通过可逆地氧化蛋白巯基，改变蛋白质结构和功能参与到

细胞信号通路的转导；也可通过引起DNA的损伤和突变，导致

基因组的不稳定，最后使细胞发生癌变[2°]。但同时细胞必须抵

抗过多的R0S造成的毒害作用。

谷氨酰胺代谢能通过2种方式来抵抗过多的R0S

,维持胞