５２４　５一ＨＴ２Ｃ受体与癫痫的关系　伍雪英　龚玉来　李倩（综述）　何进宇（审校）　

脑与神经疾病杂志２００８年第１６卷第４期　

中图分类号：Ｒ７４２．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１００６—３５１Ｘ（２００８）０４—０５２４－－０２　５一ＨＴ是人体中枢及外周神经系统重要的神经递质，研　究发现它涉及感觉、运动和行为等多种生理活动．，分为７个亚　族，即５一ＨＴ１—５一ＨＴ７，５一ＨＴ２由５～ＨＴ２Ａ、５一ＨＴ２Ｂ、和　５－－ＨＴ２Ｃ三部分组成，５一ＨＴ２Ｃ受体基因定位于Ｘｑ２４区，由　ＲＮＡ来修饰调节的Ｇ蛋白偶联受体，其主要分布在中枢神经　系统，除大量分布在脉络丛外（该位置仅有此一种亚型），还广　泛分布在嗅核，梨状核，带状核，后夹肌，边缘系统的伏隔核，海　马杏仁核和基底神经节的尾状核和黑质　］。大体而言，５一　ＨＴ２Ｃ受体与５一ＨＴ２Ｃ结合位点的体内分布具有一定的一致　性。　在过去的２Ｏ年中，具有不同部位和功能的５一ＨＴ受体得　到了大量研究口］：　５－ＨＴ２Ｃ受体与肥胖：目前，有研究认为该受体参与了　糖代谢，其激动剂通过提高食欲饱满感而减少食物的摄入，越　来越多的事实证明它在控制摄食行为中所起的重要作用，从而　治疗肥胖症Ｉ３］。５一ＨＴ２Ｃ受体成为开发新型减肥药物最有前　景的作用靶点。；　二．５－ＨＴ２Ｃ受体与药物成瘾：大量的研究表明，对阿片类、　精神兴奋剂类（如可卡因）、乙醇、尼古丁及大麻等依赖性药物　产生渴求的主要中枢神经基础是中脑一边缘多巴胺系统。电　生理学和生物化学研究表明，５－ＨＴ２Ｃ受体激动剂可以降低而　其拮抗剂可以增强中脑一皮质和中脑一边缘系统的多巴胺功　能　］。５一ＨＴ释放和再摄取抑制剂可减少大鼠对海洛因、乙醇　以及可卡因等的渴求。　三．５－ＨＴ２Ｃ受体与血压调节：也有研究表明，５一ＨＴ２Ｃ受　体拮抗剂可以减低血压的发展，而５一ＨＴ２Ｃ受体激动剂可以　促进血压的发展，故５一ＨＴ２Ｃ受体参与血压的调节和高血压　的发病　Ｊ。　四．５一ＨＴ２Ｃ受体与癫痫：目前很少有对调控痫性发作的　５－ＨＴ２Ｃ受体亚型的研究，且依赖于既往的实验室癫痫模型的　研究结果有时是相反的［６］。本文就５－ＨＴ２Ｃ受体与癫痫的关　系做一简单评述。　癫痫是由于大脑过度兴奋随时可能发生的异常放电引起　脑功能损伤，脑部功能紊乱的综合症。大量的临床观察显示某　些特定的癫痫就是由于在神经网络反复长期的变化最终导致　癫痫的激发且不断反复。有充足的证据表明，血清素神经递质　广泛调节着癫痫的发作，不论抑制或者增强，都会对尤其是啮　齿类动物的特发性癫痫上起到一定的作用　］。研究发现，５一　ＨＴ２Ｃ受体基因被破坏的小鼠表现出癫痫的症状，伴有偶发和　作者单位：６１００４１　四川　成都三六三医院神经内科　自发的急性发作而导致死亡，较正常的小鼠有较低的癫痫域　值。对大鼠用Ｍ—ＣＰＰ（５－ＨＴ２Ｃ受体激动剂）可以抑制肌阵挛，　表明５－ＨＴ２Ｃ受体可以提高癫痫急性发作的域值，起到抗惊厥　的作用。　现有的抗癫痫药按作用机制通常分为３类：最常见的是电　压门控性Ｎａ通道阻滞剂，通过抑制Ｎａ　内流，稳定膜电位，阻　止病灶的异常放电而发挥作用；另一种是ｃａ　通道阻滞剂，机　制同前；还有一种是通过调节７一氨基丁酸（ＧＡＢＡ）影响由　ＧＡＢＡ激活的受到抑制的突触。国内外目前关于５－ＨＴ２Ｃ受　体抑制痫性发作的机制尚少，原因不明，有人认为由于５－ＨＴ２Ｃ　受体在含有ＧＡＢＡ的神经元上表达，这样它可以激活ＧＡＢＡ　间接起到抗癫痫的作用。细胞学上，有人认为５－ＨＴ２Ｃ受体在　杏仁核点燃过程中起到了约束的作用，还有研究证明它能抑制　细胞内外核质网络的点燃，其他的药理学实验证明该受体还与　杏仁核边缘性癫痫有牵连，它的表达将减少啮齿类动物的原发　性癫痫发作　］。另外有调查表明，Ｍ－ＣＰＰ抗癫痫的作用是通　过５－ＨＴ２Ｃ受体才起到了作用，５－ＨＴ２Ｃ受体本身对海马源性　癫痫没有抑制或者促进作用＿９］。更有研究表明很多抗癫痫药　物均能提高体内细胞外的５－ＨＴ２Ｃ受体的浓度，５－ＨＴ２Ｃ受体　极有可能与声音源性癫痫有关，失去该受体的动物可以致痫性　猝死　。　可见该受体与癫痫关系复杂，它广泛参与了体内高兴奋性　神经网络和痫性活动的调控。总的来讲那些能提高细胞外５一　ＨＴ水平的物质，如５－ＨＴ再吸收阻滞剂，会同时抑制边缘性和　原发性癫痫，相反的若降低脑内５－ＨＴ的水平，就会降低癫痫　域值，增加声音性、药物性、电激发的惊厥发作频率＿１　］。为了　揭示５－ＨＴ２Ｃ受体在癫痫发作中的作用，国内外很多学者就５一　ＨＴ受体进行了研究，２００３年匈牙利科学家Ｒｉｔａ　Ｊａｋｕｓ等决定　采用５－ＨＴ２Ｃ受体的激动剂Ｍ－ＣＰＰ，选择性５－ＨＴ２Ｃ受体的拮　抗剂ＳＢ－２４２０８４，选择性５一ＨＴ１Ａ受体的拮抗剂ＷＡＹ－１００６３５　和选择性５一ＨＴ再吸收抑制剂氟西汀（Ｆ｜ｕｏｘｅｔｉｎｅ）和西肽普　兰（Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）在失神发作的Ｗｉｓｔａｒ大鼠动物模型中进行研　究，结果表明：　（１）５－ＨＴ２Ｃ受体激动剂Ｍ－ＣＰＰ引起显著的剂量依赖性　时间和数量上棘波发放的减少，无论是腹膜内或脑室内的试验　组，实验效应持续一个小时之久。　（２）单独用ＳＢ－２４２０８４处理的与生理盐水比较其无明显变　化，用其预处理的则削减了Ｍ－ＣＰＰ的作用。　（３）Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ可以引起体内棘波发放的数量和时间的增　加，药物注射完三十分钟开始，持续１．５个小时。用ＷＡＹ－　１００６３５处理后则显著减少了Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ的作用，相比下用ＳＢ－　

维普资讯 http://www.cqvip.com 脑与神经疾病杂志２００８年第ｌ６卷第４期　２４２０８４处理后则反而显著增强了Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ的作用，用二者都　做预处理则对Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ没有多大变化。　（４）Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ可以引起温和的非显著的痫性发作的增　加，与ＳＢ－２４２０８４合并注射较与ｓ　２４２Ｏ８４／生理盐水则明显增　加棘波发放的次数和频率。　做为５－ＨＴ２Ｃ受体的选择性阻滞剂，ＳＢ－２４２０８４与痫性活　动并无直接关系，但是通过组成复合制剂，则可以逆转Ｍ－ＣＰＰ　的作用，该受体阻滞剂即使在大剂量的口服后，也不足以达到　癫痫发作的最低域值，说明在生理条件下，５－ＨＴ２Ｃ受体单独　作用不足以抑制癫痫的发作。相对于缺乏５－ＨＴ２Ｃ受体的老　鼠来讲，该受体的阻滞剂不能降低癫痫发作的域值，说明药理　学上受体阻滞剂和剔除受体基因他们所致后果是不同的。　为了发现更多的５－ＨＴ２Ｃ受体在癫痫方面的作用，５一ＨＴ　受体再摄取抑制剂（ＳＳＲＩ）和５－ＨＴ２Ｃ受体的拮抗剂ＳＢ－２４２０８４　开始得到研究，Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ本身对癫痫并无明显作用，而Ｆｌｕ—　ｏｘｅｔｉｎｅ对癫痫有微弱的促进作用，但是当他们被ＳＢ－２４２０８４预　先处理后，他们致癫痫作用则显著增加。故可以想象ＳＳＲＩ的　缺乏可以致不同５一ＨＴ受体的抑制或促进作用。事实上，就是　ＳＳＲＩ在经过ＳＢ－２４２０８４处理后对癫痫有激活作用。为证实这　假设，Ｒｉｔａ　Ｊａｋｕｓ采用了５－ＨＴ１Ａ受体拮抗剂ＷＡＹ一１００６３５　和选择性２Ｃ受体的拮抗剂ＳＢ－２４２０８４他们处理后观察Ｆｌｕｏｘ—　ｅｔｉｎｅ对癫痫的影响。最后得出结论，Ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ实际对癫痫没　有什么显著影响。　５－ＨＴ２Ｃ受体的免疫组化方法分析揭示了该受体敏感性　神经元，除了位于脉络膜外，还分布于嗅核、杏仁核，海马的　ＣＡ１一ＣＡ３层，侧脑室旁丘脑核、尾状核及部分脑皮层（包括额　叶），这些神经元的分布与焦虑，饱食、神经内分泌、精神活动及　癫痫发作都密切相关联，提示我们这些影响均来自于５－ＨＴ２Ｃ　受体的作用＿１　“］。５一ＨＴ２受体家族有三个亚型，即２Ａ、２Ｂ、　２Ｃ，与５－ＨＴ２Ａ受体（在中枢神经系统和周围神经系统组织中　有表达）和５一ＨＴ２Ｂ受体（主要在周围神经组织有表达，中枢　神经系统中很少）相比，５－ＨＴ２Ｃ受体主要存在于中枢神经系统　中。使用不同的配体进行放射自显影研究，揭示了５－ＨＴ２结　合位点在大鼠和许多其他种属中的详细分布。绝大多数的受　体拮抗剂，如：ｍｅｔｈｙｓｅｒｇｉｄｅ和ｒｉｔａｎｓｅｒｉｎ，因为对三个亚型有相　似的脂溶性，而不易提取分离。受体激动剂Ｍ—ＣＰＰ对三者的　作用是２Ｂ＞２ｃ＞２Ａ，但对于人体来讲Ｍ—ＣＰＰ对５－ＨＴ２Ｃ、　２Ｂ、２Ａ受体的作用力度分别为６５　、２４　、２２　，当Ｍ—ＣＰＰ　作为５－ＨＴ２Ｃ受体的激动剂时，对于５－ＨＴ２Ｂ和５－ＨＴ２Ａ受体　的拮抗作用大于激动作用，ＳＢ－２４２０８４则是第一个被报道的强　大的具有高亲脂性的体内２Ｃ受体拮抗剂。ｓＢ一２４２０８４在人克　隆受体中的Ｋ　值为１　ｎｍｏｌ·Ｌ　，对５一ＨＴ２ｃ的选择性比５一　ＨＴ２Ｂ、５－ＨＴ２Ａ和其他结合位点至少高两个数量级，在进一步　确定５一ＨＴ２受体亚型功能中这将会很有帮助。　总之，目前研究证明，５－ＨＴ２Ｃ受体的激活或者其致体内５　ＨＴ的增加都可以抑制癫痫的发作，相反，５－ＨＴＩＡ受体激动　５２５　剂的激活或其浓度的增加可以促进棘波发放。　五．展望　在Ｒｉｔａ　Ｊａｋｕｓ的实验中Ｍ—ＣＰＰ无论是腹膜内或是脑内注　射都能显著减低其致痫性发作的时间和程度，对后者的作用强　于前者，这提示我们一个新的中枢系统用药。但是值得我们思　考的还有一个问题，那就是以上的研究均建立在动物模型之　上，不能完全肯定人体内是否有相同或类似的机制和结果，对　大鼠的５－ＨＴ２Ｃ受体进行部分克隆后，又依次对大鼠、小鼠以　及人类的受体克隆体进行了全长测序工作，人类与大鼠的该受　体序列有高度的同源性（＞８０　），这增强了我们研究５－ＨＴ２Ｃ　受体的信心。近来，克隆的受体研究也表明，５－ＨＴ２受体可作　为抗癫痫药物新的作用靶点　。目前大量的高选择性的５一　ＨＴ２ｃ受体激动剂已进入临床前及临床评价阶段［１　。　

参　考　文　献　ｌ　Ｂａｒｎｅｓ　Ｎ　Ｍ，Ｓｈａｒｏ　Ｔ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９９，３８（８）：１０８３一ｌ１５２　２　Ｌｅｙｓｅｎ　ＪＥ．Ｃｕｒｒ　Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇｅｔｓ　ＣＮＳ　Ｎｅｕｒｏｌ　Ｄｉｓｏｒｄ．２００４，３（１）：１　ｌ一　２６　３　Ｂｉｃｋｅｒｄｉｋｅ　ＭＪ．Ｃｕｒｒ　Ｔｏｐ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ．２００３，３（８）：８８５　８９７．　４　Ｆｒａｎｋｅｌ　ＰＳ，ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍＫＡ．Ｂｅｈａｖ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，１１８（１）：１５７一　ｌ　６２　５　Ｆｅｒｒｅｉｒａ　ＨＳ，Ｏｌｉｖｅｉｒａ　Ｅ，Ｆａｕｓｔｉｎｏ　ＴＮ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒａｉｎ　Ｒａｓ，２００５，１０４０　（１—２）：６４—７２．　６　Ｂａｇｄｙ　Ｇ，Ｋｅｃｓｋｅｍｅｔｉ　Ｖ，Ｒｉｂａ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，２００７，１００　（４）：８５７—８７３　７　Ｊａｋｕｓ　Ｒ，Ｇｒａｆ　Ｍ，Ｊｕｈａｓｚ　Ｇ，ｅｔ　ａ１．Ｅｘｐ　Ｎｅｕｒｏ１．２００３，１８４（２）：９６４　７２　８　Ｌｕｚ　Ｃ，Ｓｏｕｚａ　Ａ，Ｒｅｉｓ　Ｒ，ｅｔ　ａ１．Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ．２００６，ｌ２；１０９９（１）：】２１—　３２．Ｅｐｕｂ　２００６，１０９９（１）：１２ｌ一１３２　９　Ｅｒｒｉｎｇｔｏｎ　ＡＣ，Ｃｏｙｎｅ　Ｌ，Ｓｔｏｈｒ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２００６，　５０（８）１　１０１６—１０２９．　１０　Ｗｅｒｒｙ　ＴＤ，Ｇｒｅｇｏｒｙ　ＫＪ，Ｓｅｘｔｏｎ　ＰＭ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００５，　９３（６）：ｌ６０３—１６ｌ５　ｌ１　Ｓｔａｔｎｉｃｋ　Ｍ　Ａ，Ｍａｒｉｎｇ—Ｓｍｉｔｈ　Ｍ　Ｌ，Ｃｌｏｕｇｈ　Ｒ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ，　１９９６，５９（６）：１７６３一ｌ７７１　１２　Ｂｏｒｏｗｉｃｚ　ＫＫ，Ｓｔｅｐｉｅｎ　Ｋ，Ｃｚｕｃｚｗａｒ　ＳＪ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｒｅｐ，２００６，５８　（１）：８３—９Ｏ．　１３　Ｓｃｈｕｈｌｅｒ　Ｓ，Ｃｌａｒｋ　Ａ，Ｊｏｓｅｐｈ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｊ　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏ１．２００５，１７　（５）：２７６—２８５．　１４　Ｓｅｒｒｅｔｔｉ　Ａ，Ａｒｔｉｏｌｉ　Ｐ，Ｄｅ　Ｒｏｎｃｈｉ　Ｄ．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎ　Ｔｈｅｒ　Ｔａｒｇｅｔｓ．　２００４，８（１）：１５－２３　１５　Ｈｉｇｇｉｎｓ　ＧＡ，Ｆｌｅｔｃｈｅｒ　ＰＪ．Ｅｕｒ　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏ１．２００３，４８０（１—３）：　１５１—１６２．　１６　Ｉｓａａｃ　Ｍ．Ｔｈｅ　５－ＨＴ２ｃｒｅｃｅｐｔｏｌ　ａｓ　ａ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｔｈｅｒａｐ—ｅｕｔｉｅ　ｔａｒｇｅｔ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｄｅｓｉｇｎ　ｏｆ　ａｎｔｉｃｏｂｅｓｉｔｙ　ａｎｄ　ａｎｔｃｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　ｄｒｕｇｓ，Ｊ　Ｄｒｕｇｓ　Ｆｕｔｕｒｅ，　２００１，２６（４）：３８９—３９３　（２００７—０４—１６收稿）