白藜芦醇化学合成研究进展
张红 1，2，曾庆友 1，2，林建明 3，许瑞安 *1
（1.华侨大学分子药物学研究所教育部分子药物工程研究中心，福建泉州 362021； 2.华侨大学化工学院，福建泉州 362021； 3.华侨大学材料科学与工程学院，福建泉州 362021）摘要：白藜芦醇是一种植物抗毒素，近几年来大量的研究发现白藜芦醇具有多种生物活性和药理作用，可以广泛应用于医药、保健品、食品、化妆品等领域。白藜芦醇的制备、开发引起国内外医药、食品、材料等领域的关注。笔者综述了近年白藜芦醇的化学合成研究进展。关键词：白藜芦醇；化学合成；二苯乙烯；研究进展中图分类号： TQ041+.7文献标识码： A文章编号： 1009-9212（2009） 02-0007-05
Progress on Chemical Synthesis of Resveratrol
ZHANG Hong1，2， ZENG Qing-you1，2， LIN Jian-ming3， XU Rui-an*1（ 1.Engineering Research
Center of Molecular Medicine， Ministry of Education & Institute of Molecular Medicine， Huaqiao
University， Quanzhou 362021， China； 2. College of Chemical Engineering， Huaqiao University，
Quanzhou 362021， China； 3. College of Material Science and Engineering Huaqiao University，
Quanzhou 362021， China） Abstract： Resveratrol is a naturally occurring phytoalexin in plant species.
It is of a variety of biological and pharmacological activities． It has been intensively applied in pharmacy，
health-care products， food， cosmetic， etc. Much attention has been paid to the preparation and
development of resveratrol in pharmacy， food， material areas at home and abroad． This paper
reviewed the progress in chemical synthesis of resveratrol． Key words： resveratrol； chemical
synthesis； stilbene； progress
1前言素，对植物起保护作用。白藜芦醇早在 1924年就被发现， 1940年 Takaoka等［1］首次从毛叶藜芦的根白藜芦醇（Resveratrol），化学名为反式 -3，4'，5 部分离得到白藜芦醇。到目前为止，已发现在花生-三羟基二苯乙烯（trans-3，4'，5-trihydroxystilbene），仁、桑堪、葡萄和我国的传统中药虎杖、何首乌等
是一种存在于植物中的具有芪类结构的非黄酮类天70种植物中含有这种物质［2，3］。白藜芦醇具有明显
然多酚化合物，其化学结构式如下所示。的抗血小板凝聚、抗氧化、抗自由基、抗菌、抗癌、降血脂、延缓人体机能衰老、预防心脑血管疾病和雌激素作用等多种药理作用，并能抑制肿瘤、癌症的发生，是目前最有希望的抗癌剂之一，可广
这种多羟基芪类物质是在外来病菌侵入、紫外泛应用于药物、保健品、食品和化妆品等领域［4，5］。
线照射等不利因素影响下，由植物产生的一种抗毒此外，白藜芦醇还是生产光点制剂、激光染料、光
基金项目：国家 863计划资助项目（2007A A02Z194），福建省自然科学资金资助项目（2007J0105）。作者简介：张红（1983-），女，安徽淮北人，硕士，主要从事药物合成。（E-mail： zhhong@）联系人：许瑞安，男，教授，研究方向：分子基因药物。（E-mail： ruianxu@）收稿日期：
2009-03-11
精细化工中间体 第 39卷
学记忆材料、光导物质、太阳能转换材料和非线性光学材料的关键中间体［6］。
白藜芦醇的市场需求量极大，且价格昂贵，目前主要是以天然植物（葡萄籽或中药虎杖）为原料提取、分离白藜芦醇，但该技术面临着资源短缺和生产能力有限等诸多问题。因此，研究开发白藜芦醇的化学合成方法具有广阔的市场前景，引起了各国科学家的关注。
2白藜芦醇的化学合成法
2.1 Wittig法和 Wittig-Horner法
Wittig反应通过磷叶立德与醛、酮反应生成烯烃及氧化膦，是有机合成中常用的双键形成手段。 1985年， Moreno-Manas等［7］借鉴了 Steynberg的合成方法，利用 3，5-二羟基甲苯为起始原料，经过羟基保护、溴代等步骤制备了相应的 Wittig盐，再与 4-三甲基硅氧基苯甲醛反应合成白藜芦醇，但收率只有 10%。国内晏日安等［8］以对甲氧基苄醇、 3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，经溴代、成盐、 Wittig反应、异构化、脱甲基 5步反应合成了白藜芦醇，产品纯度较高，但收率不高。用经典 Wittig反应合成白藜芦醇所得产物的顺反异构选择性不高，收率低，生成的副产物三苯基磷的氧化物难以除去。近年来出现了很多改进方法解决了收率和分离问题，如在氢氧化钾（粉末）／二氯甲烷液／固两相反应中，以 18-冠-6作相转移催化剂，使反应收率大大提高［9］。利用高分子聚苯乙烯作载体以固定三苯基膦，可以解决副产物的分离问题［10］。
Wittig-Horner反应是对 Wittig反应的一种改进，是用简单易得的膦酸酯来代替磷叶立德试剂来实现双键的形成，条件温和、操作简便、收率高并具有良好的立体选择性，与 Wittig反应比较具有更多的优点，用于白藜芦醇的合成具有较好的经济价值。潘华君等［11］以价廉易得的 3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，经甲醇酯化、苄醚保护酚羟基、还原、溴化、 Arbuzov重排和 Wittig-Horner缩合制得 3，5，4′-三苄氧基 -（E）-二苯乙烯；再用廉价的三氯化铝脱苄醚保护基，成功合成了白藜芦醇，有效降低了原材料成本。此外，引入苄基有利于中间产物的结晶分离，使得操作更简便，收率更高，总收率 48%。反应过程如下。
Fig.1 Synthetic routes of resveratrol by Pan Hua-jun
由于通过 Wittig或 Wittig-Horner反应构造双键条件温和，国内有关白藜芦醇的合成研究大多采用该合成路线［8，11~16］。但由于这一合成路线步骤繁多，导致收率不高，此问题仍待解决。
2.2
Perkin反应
Perkin反应是有机化学中的一个经典反应，其反应实质是羰基的 α-活泼氢与羧酸缩合脱水形成 α，β-不饱和酸。 1941年 Sp覿th和 Kromp［17］首次利用 Perkin反应合成了白藜芦醇。他们用 3，5-二羟基苯甲醛与对羟基苯乙酸钠缩合得到反式 -3，4′，5-三甲氧基二苯乙烯，但因脱羧后未能得到结晶而无法与天然提取物相比。然而 Sp覿th和 Kromp并未放弃，他们将产物脱羧后置于甲醇和盐酸的混合液 48 h后得到了纯净的反式结晶。 2003年， Solladié等［18］对 Perkin缩合反应进行了改进，以 3，5-二异丙氧基苯甲醛和对异丙氧基苯乙酸为原料通过 Perkin反应，得到单一顺式构型的产物，经脱羧反应后，得到以顺式构型为主的混合构型产物，再经异构化、脱保护基得到反式构型的白藜芦醇，总收率为
55.
2%，反应式下。
Perkin反应脱羧步骤反应条件苛刻，从而限制了它的应用。若能将 Perkin缩合和脱羧反应一步完成，则减少了合成步骤，具有较大的发展潜力。例如，对羟基苯甲醛和苯乙酸在吡啶中反应，直接生成 4-羟基芪，收率达 86%。但 Peking缩合和脱羧反应一步完成合成白藜芦醇未曾报道。
图 2 Solladié等合成白藜芦醇的路线 Fig.2 Synthetic routes of resveratrol by Solladié
2.3利用碳负离子与羰基化合物的缩合反应
碳负离子与羰基发生亲核加成反应，所得的羟基消除后可形成双键，这类反应也可用于白藜芦醇的合成。西班牙的 Alonso等［19］使 3，5-二甲氧基苄醇的硅衍生物通过强碱作用形成碳负离子，该碳负离子再与茴香醛缩合得中间体 1，继而脱水，去甲基，最后得到单一的反式产物，总收率为 21%。合成路线如图
3所示。
在这一合成路线中，中间体 1收率较低只有 31%，导致总收率低。 Zhang等［20］在 Emma Alonso的金属锂方法基础上以价廉易得的对甲氧基苯甲醇和 3，5-二甲氧基苯甲醛为原料，提高了中间产物 1的收率（51.3%），并且使用硫酸氢钾代替二甲基亚砜脱水降低了成本。
醛与活泼亚甲基在强碱催化下构建反式二苯乙烯骨架结构，可以避免 Wittig反应中生成的顺反式结构混合物分离纯化的问题。此缩合反应具有反应条件温和、操作简便、选择性好等特点，为白藜芦醇的合成开辟了新的途径。但这一合成路线合成步骤过于繁复，亲核反应步收率过低。
图 3 Emma Alonso等合成白藜芦醇路线 Fig.3 Synthetic routes of resveratrol by Emma Alonso
2.4 Heck反应
Heck反应是在钯催化剂作用下烯烃或炔烃与芳基卤代物的偶联反应，具有很高的反式立体选择性，而且反应条件温和，操作简便。 2002年， Guiso等［21］使用了一种新的方法合成白藜芦醇，利用 3，5-二乙酰氧基苯乙烯与对乙酰氧基碘苯发生 Heck反应，然后水解即可，总收率达到了 70%。合成路线如图 4所示。该方法步骤较少，但其中 3，5-二乙酰氧基苯乙烯需通过 Wittig反应制得。
图 4 Guiso等合成白藜芦醇的路线 Fig.4 Synthetic routes of resveratrol by Guiso
精细化工中间体 第 39卷
Andurs等［22］报道了以芳基酰氯等替代芳基卤代物进行 Heck反应，显示出很好的潜力（图 5）。他们用价廉的 3，5-二羟基苯甲酸为起始原料，以总收率 53%合成了白藜芦醇。该方法步骤简洁、收率高、反式选择性高，重要之处在于采用的原料为非常易得的苯甲酸衍生物。同时，他们以羧酸酐为离去基团，与苯乙烯衍生物进行 Heck反应合成白藜芦醇，虽然收率不高，有待进一步完善，但都显示了 Heck类型反应的巨大潜力。
图 5（a） Andurs等以芳基酰氯为离去基团合成白藜芦醇的路线，（ b） Andurs等以酸酐为离去基团合成白藜芦醇的路线
Fig.5（a） Synthetic routes of resveratrol by Andurs in the presence of acyl chloride.（b） Synthetic routes
of resveratrol by Andurs in the
presence of acid anhydride.
2008年， Moro等［23］以重氮盐为离去基团通过酰氧基苯乙烯（95%）比对甲氧基苯乙烯（53%）三步反应合成了白藜芦醇，总收率达 72%。他考好。此合成路线少，立体选择性高，收率高。其合察了不同烯烃对中间体 3的收率的影响，得出对乙成路线如图 6。
图 6 Angélica Venturini Moro等合成白藜芦醇的路线 Fig.6 Synthetic routes of resveratrol by Angélica
Venturini Moro
此外，为了保证产物构型为单一反式、提高收率、减少反应步骤、降低成本， 2003年 Jeffery和 Ferber［24］采用钯催化一锅法合成白藜芦醇，总收率可达 80%。此方法把两步 Heck反应先后在同一反应器中完成，既简化了反应步骤又可得到单一的反式产物，这一合成方案具有一定的开发前景。
关于 Heck反应，其特点是：在底物种类、反应条件、催化剂类型等多方面有较大的选择余地；易于实现高效、高化学与立体选择性；可在较温和的反应条件下实现工业化生产。
目前关于 Heck反应的研究可分为以下几个主要发展方向： 1）在反应底物方面：选择比卤素更好的离去基团以降低成本并使反应条件更加温和，同时加强取代苯乙烯制备方法的研究。 2004年， Sinha等［25］以专利的形式报道了微波合成取代苯乙烯的方法，不仅提高了收率，同时也大大缩短了反应时间，优化了反应条件，为取代苯乙烯的制备提供了广阔的前景； 2）在催化剂方面：寻找高选择性和高活性、反应条件温和、制备简单、易于分离可回收重复使用的催化剂体系，选择便宜无毒非钯金属催化剂等。目前，将含钯的催化剂负载在高分子载体上，不仅能保持其催化活性，而且催化剂易于分离和回收，可以在一定程度上解决因催化剂价格贵导致反应成本高的问题。另外，用其它便宜无毒金属替换金属钯，不仅可以解决催化剂毒性的问题，还能降低成本［26~30］； 3）在溶剂方面：含水或纯水溶剂中的反应、特殊介质中的反应也是当今的研究热点。
2.5其它合成方法
Julia-Koeienski反应是烯烃合成的一个重要工具。 Alonso等［31］首次将其用于合成白藜芦醇，收率和