第３１卷第４期 ２０１０生 青海医学院学报 ＪＯＵＲＮＡＬ ０Ｆ ＱＩＮＧＨＡＩ ＭＥＤＩＣＡＬ ＣＯＬＬＥＧＥ Ｖ０Ｉ＿３１ Ｎｏ．４ ２０１０
盐酸利多卡因在高原藏族健康志愿者 体内的药物动力学研究 范雪汝 林鹏程 李向阳 王学军 （１．青海民族大学化学与生命科学学院；２．青海大学医学院药学系；３．青海省红十字医院麻醉科）
摘要 目的研究盐酸利多卡因在高原藏族健康志愿者体内的药物动力学特征。方法 采 用ＲＰ—ＨＰＬＣ法测定人血浆中药物浓度，色谱柱为Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ Ｃｌ８（４．６×２５０ ｍｌＴｌ，５ Ｉｘｍ），流动相为 乙腈一甲醇一０．５％冰乙酸溶液（１５：２０：５０，ｖ／ｖ）。ＤＡＳ ２．０软件计算药物动力学参数。结果 盐 酸利多卡因在高原藏族志愿者的ｔ１／２为（２．４４±Ｏ．５２）ｈ，ＡＵＣ（０一ｔ）为７．０８±１．３２ Ｉｘｇ．ｈ／ｍＬ，ＭＲＴ （０一ｔ）为（２．５０±０．２５）ｈ，Ｔｍａｘ为０．５３±０．１２ ｈ，Ｃｍａｘ为２．７４ ４－０．５７ ｇ／ｍｌ，ＣＬ为１．３０±０．２７ Ｌ／ｈ，Ｖ为４．４９±０．９０ Ｌ。结论盐酸利多卡因在高原藏族健康志愿者体内吸收迅速，半衰期较平 原志愿者显著延长。 关键词 盐酸利多卡因 血浆ＲＰ—ＨＰＬＣ 药物动力学 中图分类号Ｒ９７１ ．２ Ｒ９６９．１ 文献标识码Ａ
ＴＨＥ ＰＨＡＲＭＡＣｏＫＩＮＥＴＩＣＳ ｏＦ ＬＩＤｏＣＡＩＮＥ ＨＹＤＲｏＣＨＬｏＲＩＤＥ ＩＮ ＴＩＢＥＴＡＮ ＨＥＡＬＴＨＹ ＶｏＬＵＮＴＥＥＲＳ ＬＩＶＩＮＧ ＡＴ ＨＩＧＨ ＡＬＴＩＴＵＤＥ Ｆａｎ Ｘｕｅｒｕ 一，Ｌｉｎ Ｐｅｎｇｃｈｅｎｇ ，Ｌｉ Ｘｉａｎｇｙａｎｇ ，Ｗａｎｇ Ｘｕｎｊｕｎ。 （１． Ｆａｃｕｌｔｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｑｉｎｇｈａｉ Ｎａｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ；２．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｑｉｎｇｈａｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ；３．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，Ｑｉｎｇ Ｒｅｄ Ｃｒｏｓｓ Ｈｏｓｐｉｔａ１）
Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｓｔｕｄｙ ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｉｎ Ｔｉｂｅｔａｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎ ｔｅｅｒｓ ｌｉｖｉｎｇ ａｔ ｈｉｇｈ ａｌｔｉｔｕｄｅ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＲＰ—ＨＰＬＣ ｍｅｔｈｏｄ．ｔｈｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ａ ２５０ ｍｍ×４．６ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ ｐａｃｋｅｄ ｗｉｔｈ Ｃ１８（５ Ｉｘｍ），ｔｈｅ ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ ｃｏｎｓｉｓｔｅｄ ｏｆ ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ —ｍｅｔｈｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ一０．５％ｇｌａｃｉａｌ ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ（１５：２０：５０）．Ｒｅｓｕｌｔｓ ｒｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｔ】／２ ｏｆ Ｌｉｄｏ ｃａｉｎｅ ｉｎ Ｔｉｂｅｔａｎ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｗａｓ ２．４４±０．５２ ｈ；ＡＵＣ（０一ｔ）ｗａｓ ７．０８ ４－１．３２ ｇ．ｈ／ｍＬ；ＭＲＴ（０一ｔ）ｗａｓ（２．５０ ４－０．２５）ｈ；Ｔｍａｘ ｗａｓ（０．５３ ４－０．１２）ｈ；Ｃｍａｘ ｗａｓ ２．７４ ４－０．５７ ｇ／ｍＬ；ＣＬ ｗａｓ（１．３０ ４－０．２７）Ｌ／ｈ ａｎｄ Ｖ ｗａｓ （４．４９ ４－０．９０）Ｌ，ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄ ｔｈａｔ Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ｈａｓ ｒａｐｉｄ ａｂ． ｓｏｒｂｅｄ ｉｎ Ｔｉｂｅｔａｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｌｉｖｉｎｇ ａｔ ｈｉｇｈ ａｌｔｉｔｕｄｅ．ａｎｄ ｉｔ§ｈａｌｆ—ｌｉｆｅ ｔｉｍｅ ｗａｓ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｃｏｒｎ． ｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ｌｉｖｉｎｇ ａｔ ｐｌａｉｎ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ Ｐｌａｓｍａ ＲＰ——ＨＰＬＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｅｓ
自２０世纪８０年代以来高原低氧对药物体内代 谢的影响引起广泛关注。对其的研究近年来已经取
范雪汝（１９８３～），女，汉族，甘肃籍，助教
得一定的成果…。高原低压低氧对盐酸利多卡因 药物药代动力学是否存在影响？目前未见报道。本
２５９ 文将久居高原的藏族人群作为药代动力学研究对 象，并将研究结果与平原人群药代动力学特征作了 比较。现将有关内容报告如下。 １材料与方法 １．１试剂 盐酸利多卡因（批号：１００３４１—２００３０１，纯度： ９９．６％）对照品由中国药品生物制品检定所提供， 乙腈（色谱纯）、甲醇（色谱纯）为美国ＴＥＤＩＡ公司 产品，醋酸乙酯（分析纯）为上海试剂一厂产品。 １．２仪器 高效液相色谱仪（日本岛津ＬＣ一１０ＡＴ泵，岛津 ＳＰＤ—ＩＯＡ紫外检测器）、Ｎ２０００型色谱工作站由浙 江大学智能信息工程研究所提供，ＴＧＬ一１６Ｂ高速 离心机为上海安亭科学仪器厂产品，ＸＷ一８０Ａ旋涡 混合器为上海精科有限公司产品。 １．３志愿者及测试方法 １８名藏族受试者均为青海大学医学院在校学 生，平均年龄（２２．１０±０．９７）岁，平均身高（１．７３± ０．０４ ｍ），平均体重（６４．８０±４．６４）ｋｇ。实验前两周 及实验期间未服用其他任何药物。受试者于肉注射 盐酸利多卡因注射液（１０ｍｇ／人）后０、０．２５、０．５、１． ０ ２ ４ ６ ａ １Ｏ 口２ ４ ８ Ａ Ｂ ０、１．５、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０ ｈ采血３ ｍＬ置肝素试 管中，分离出血浆，一２ＯｑＣ保存待测。 ２方法与结果 ２．１色谱条件设定 色谱柱：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ Ｃｌ８（４．６ ｍｍ×２５０ ｍｍ，５ Ｉｘｍ），流动相为乙腈一甲醇一０．５％冰乙酸溶液 （１５：２０：５０，ｖ／ｖ），流速１ ｍＬ・ｍｉｎ～，检测波长２２０ ｎｍ，进样量为２０ Ｌ。 ２．２对照品溶液配制 精密称取盐酸利多卡因对照品１０ ｍｇ置１０ ｍＬ 容量瓶中，加入甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得 １ ｍｇ・ｍＬ 利多卡因储备液。以此标准储备液稀 释配制成各种浓度的对照品溶液。 ２．３样品处理 于离心管中精密加入血浆样品０．３ ｍＬ，涡旋， 加入３０％的高氯酸０．１ ｍＬ，涡旋１ ｒａｉｎ，离心 （１６０００ｒｐｍ）１０ ｍｉｎ，取上清液２０ 进样分析。 ２．４色谱行为 在本实验条件下，盐酸利多卡因与杂质分离良 好，基线平稳，盐酸利多卡因出峰时间为７．７ ｍｉｎ。 色谱图见图１。
Ｃ Ｄ Ａ：盐酸利多卡因；Ｂ：空白血浆；ｃ：空白血浆加盐酸利多卡因；Ｄ：给药后的血浆．１：盐酸利多卡因 图１ 盐酸利多卡因色谱图 Ｆｉｇｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍｓ ｏｆ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ
２．５标准曲线制备及最低检测浓度测定 取离心管数支，分别精密加入不同量的盐酸利 多卡因标准液后用氮气流吹干，加入空白血浆０．３ ｍＬ，涡旋１ ｒａｉｎ，配成含盐酸利多卡因分别为０．２、 ０．４、０．８、１．６、３．２、６．４和９．６ ｇ・ｍＬ 的标准血 浆，每种浓度做５份样品，按“２．３”项下所示方法操 作，进样分析并记录色谱图，以平均峰面积Ａ对血 药浓度ｃ作回归计算，得回归方程：Ａ＝２２６００×Ｃ＋ ３７４１（ｒ＝０．９９９７）。按上述条件测得盐酸利多卡 因在血浆中的最低定量浓度为０．２ Ｉｘｇ・ｍＬ （Ｓ／Ｎ ＝１０）。 ２．６精密度试验 取离心管数支，于离心管中精密加入不同量的 盐酸利多卡因溶液后用氮气流吹干，精密加入０．３ ｍＬ空白血浆，涡旋１ ｒａｉｎ，配成含盐酸利多卡因０．４、 ３．２、９．６ Ｉｘｇ・ｍＬ 的血浆，按“２．３”项下所示方法 操作，在日内和日间（５ｄ）对每种浓度各做５份样 品，记录色谱图，计算盐酸利多卡因峰面积Ａ。结果
＝＝ｊ 一 一 测得低、中、高三种浓度的日内精密度分别为４．６％、 ２．２％和１．７％，日问精密度分别为５．５％、３．３％和 ３．３％。 ２．７回收率试验 取离心管数支，分别取盐酸利多卡因对照品溶 液适量于其中，用甲醇配成浓度分别为０．４、３．２、９．６ ｇ・ｍＬ 的盐酸利多卡因甲醇溶液，进样分析，记 录色谱图，记录盐酸利多卡因峰面积Ａｓ。另取离心 管数支，分别精密加入不同量的盐酸利多卡因对照 品溶液适量后用氮气流吹干，加入０．３ ｍＬ空白血 浆，涡旋１ ｍｉｎ，配成含盐酸利多卡因０．４、３．２、９．６ ｇ・ｍＬ 的血浆，每种浓度各做５份样品。分别加 入３０％的高氯酸０．１ ｍＬ，涡旋１ ｍｉｎ，离心（１６０００ ｒｐｍ）１０ ｍｉｎ，取上清液２０ Ｌ进样分析。记录色谱 图，计算盐酸利多卡因峰面积Ａｘ。上述Ａｘ和Ａｓ的 比值即为盐酸利多卡因的绝对回收率（Ｒ％）。结果 测得利多卡因低、中、高三种浓度的回收率分别为 ８７．０％、９３．９％和９４．２％。 ２．８稳定性试验 按“２．４”项下所示方法配制低、中、高浓度的标 准血浆样品（盐酸利多卡因浓度分别为０．４、３．２、 ９．６ｔｚｇ・ｍＬ ）各６份，分别室温放置０、１、３、８ ｈ和 冷冻０．２５、０．５、１、７、１４、２１ ｄ后自然解冻。按“２．３” 项下所示方法操作，测定峰面积，计算得３种浓度血 浆样品的ＲＳＤ分别为８．６７％、３．９９％和６．１１％。 ２．９数据处理 采用非房室模型，将所得血药浓度一时间数据 用ＤＡＳ ２．０软件计算盐酸利多卡因的药代动力学 参数，再取均值。 ２．１０结果 高原藏族健康志愿者盐酸利多卡因的平均血药 浓度一时间曲线见图２，主要药动学参数见表１。 图２盐酸利多卡因的平均血药浓度一时间曲线 Ｆｉｇ ２ Ｍｅａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ—ｔｉｍｅ ｃｕｒｖｅ ｏｆ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ 表１盐酸利多卡因的药代动力学参数（ｎ＝２０， ±ｓｄ） Ｔａｂｌｅ １ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ｏｆ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ｎ＝２０， ±ｓｄ） Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ Ｔｉｂｅｔａｎ ｔｌ／２／ｈ Ｔｍａｘ／ｈ Ｃｍａｘ／￣ｇ・ｍｌ一 ＣＬ／Ｌ・ｈ～・ｋｇ一 Ｖｄ／Ｌ・ｋｇ一 ＡＵＣ０．８／ ｇ・ｍｌ～・ｈ ＡＵＭＣ０．８／ ｇ・ｍｌ～・ｈ ＭＲＴｏ．４８／ｈ ２．４４±０．５２ ０．５３±０．１２ ２．７４±０．５７ １．３０±０．２７ ４．４９±０．９Ｏ ７．Ｏ８士１．３２ １７．８５±４．３７ ２．５０±Ｏ．２５ ３讨论 本研究结果显示，盐酸利多卡因在高原藏族健 康志愿者体内吸收较快，但与平原地区研究结果比 较，盐酸利多卡因的半衰期显著延长０．５—１ ｈ，提示 盐酸利多卡因在平原和高原地区的患者体内代谢存 在一定的差异。原因可能是：①高原低氧对药物代 谢酶活性和表达显著降低的影响 ；②高原低氧对 药物血浆蛋白结合率升高的影响，使游离型药物的 浓度降低、结合型药物的浓度升高，致药物在体内消 除减慢 ］。有研究者曾对磺胺甲嗯唑在平原和高 原健康人体内药物动力学特征进行比较研究，研究 结果表明磺胺甲嗯唑在平原和高原地区的体内代谢 也存在显著差异Ｈ』，与本文研究结果相似。 参考文献 ［１］李向阳，格日力．高原低氧影响药物代谢的研究进 展［Ｊ］．青海医学院学报，２００９，３０（２）：１３８—１４０ ［２］Ｆｍｄｅｔｔｅ Ｃ，Ｂａｔｏｎｑａ Ｊ，Ｔｅｎｇ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｏｄｅｒａｔｅ ｈｙｐｏｘｉａ ａｒｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｄｏｗｎ——ｒｅｇｕｌａ－・ ｔｉｏｎ ｏｆ ＣＹＰ１ Ａ１，１Ａ２，２Ｂ４，２Ｃ５，２Ｃ１６ ａｎｄ ｕｐ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ６ ａｎｄ Ｐ—ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｌｉｖｅｒ［Ｊ］．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ， ２００７，３５（５）：７６５—７７１ ［３］李向阳，朱俊博，格日力．高原低氧对健康人体内 磺胺甲嗯唑的蛋白和红细胞结合率的影响［Ｊ］．青海医学院 学报，２０１０，３１（２）：８８—９１ ［４］Ｌｉ ＸＹ，Ｇａｏ Ｆ，Ｌｉ ＺＱ，ｅｔ ａ１．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆｔｈｅ Ｐｈａｒ— ｍａｃｏｋｉｎｅｎｔｉｃｓ ｏｆ Ｓｕ１ｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ ｉｎ Ｍａｌｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ ａｔ Ｌｏｗ Ａｌｔｉｔｕｄｅ ａｎｄ Ａｃｕｔｅ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ Ｈｉ ｇｈ Ａｌｔｉｔｕｄｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｓｕｂ— ｊｅｃｔｓ Ｌｉｖｉｎｇ Ｃｈｒｏｎｉｃａｌｌｙ ａｔ Ｈｉｇｈ Ａｌｔｉｔｕｄｅ：Ａｎ Ｏｐｅｎ—Ｌａｂｅｌｅｄ， Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ，２００９，３１（１１）： ２７４４—２７５４ 收稿２０１０—１０—２６