【关键词】 炎症;细胞因子;心力衰竭;心肌收缩力;心室重构

细胞因子是细胞受内、外环境变化刺激后分泌的一组功能性蛋白分子，其家族成员包括肿瘤坏死因子(tnf)、白细胞介素(il)、干扰素、集落刺激因子、生长因子、趋化因子家族等。细胞因子主要参与激活信号转导通路、增加细胞内信使水平、激活转录因子、诱导编码基因等生理和病理过程。在众多炎症细胞因子中，起主要作用的是tnfα、il1β、il6、tgfβ、il10。炎症细胞因子级联反应对于心衰的发生、 发展 具有重要作用。研究表明，其可降低心肌收缩力及心输出量，促发自发性功能障碍、胰岛素抵抗、内皮损失及血液高凝状态等〔1〕。心衰时炎症细胞因子增加，其水平是判断心衰严重程度及预后的指标，抗炎 治疗 可降低高危患者心衰的发生率〔2，3〕。

1 tnfα

tnfα主要由脂多糖(lipopolysaccharide，lps)等激活的单核/巨噬细胞产生，是一种由157个氨基酸组成的肽类，分子量为17 kd。tnf受体(tnfr)有两种，低亲和力受体tnfr1(分子量55 kd)和高亲和力受体tnfr2(分子量75 kd)。研究证实，tnfα通过tnfr1参与心衰的病理生理过程，而tnfr2起保护心脏的作用〔4〕。tnfr的细胞外部分经蛋白酶剪接后成为可溶性tnf受体(stnfr)，进入血液和尿液，快速与tnfα结合形成三聚体，一方面阻止tnfα结合于细胞膜上的tnfr位点发挥作用，缓冲其细胞毒性;另一方面将结合的tnfα缓慢释放，使其在体内的活性长时间保持低水平。而不稳定的tnfα会很快被分解为无活性单体，因此stnfr被认为是体内tnfα活性调节中的重要机制之一。生理情况下，tnfα与stnfr处于平衡状态;心衰时这一平衡被打破，tnfα显著增高，stnfr代偿性增高程度有限，tnfα/stnfr比值增高〔5，6〕。

1.1 tnfα对心肌细胞的负性肌力作用 其作用机制如下。(1)tnfα直接损伤心肌纤维，使细胞间质分裂，重新分布，毛细血管液体渗出，造成心肌细胞水肿，抑制心肌收缩力。(2)tnfα使β肾上腺素能受体解离，导致β肾上腺素能刺激减敏〔7〕。(3)tnfα诱生多种细胞内一氧化氮合成酶(nos)，心肌内no产物增多，后者与tnfα延迟途径的负性变力效应有关：①高浓度的no刺激鸟苷酸环化酶(gc)，使环磷酸鸟苷(cgmp)增多，激活蛋白激酶g(protein kinase g，pkg)，继而诱导细胞膜超极化，导致电压门控式钙通道关闭，同时pkg降低肌钙蛋白对钙离子的敏感性，抑制磷酸肌醇水解，从而导致心肌收缩力降低〔8〕。②通过诱导型nos(inos)表达，促进no生成，从而增加fas表达、增加bax/bcl2比值、下调x相关凋亡蛋白抑制剂(xiap)水平、与o2反应生成onoo，以上反应均可诱导细胞凋亡〔9〕。(4)tnfα与tnfr1结合，导致神经鞘磷脂酶激活，使神经鞘磷脂水解生成磷酸胆碱及神经酰氨，后者在神经酰胺酶作用下生成神经鞘氨醇，可导致浓度依赖性缩短心肌动作电位持续时间(apd)，并且阻断由兰尼碱受体(ryanodine receptor)介导的肌浆网释放ca2+，同时阻断l型ca2+通道，心肌细胞内ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低。上述途径在tnfα快捷途径负性变力效应中起主导作用〔10〕。(5)tnfα可促进il1β、il6、ifnα等细胞因子表达和释放，产生间接的负性变力效应，并且这些细胞因子反过来又增强组织细胞对tnfα的敏感性，使tnfα的负性肌力作用进一步加强〔11〕。

1.2 tnfα导致心室重构 研究表明，tnfα可导致时间依赖性减低左心室短轴缩短率、减少左心室室壁厚度、降低射血分数(ef)、增加左心室舒张末期容量〔12，13〕。其作用机制如下。

1.2.1 刺激心肌肥大 研究发现，tnfα加速心肌细胞蛋白质合成，时间依赖性减低蛋白质降解，使肌动蛋白及肌球蛋白重链合成增加，促进心肌肥厚;此外，tnf与多种生长因子，如tgfβ、内皮素、血管紧张素ⅱ等协同作用，进一步促进心肌肥厚〔14〕。

1.2.2 促进心肌细胞坏死 tnfα通过直接细胞毒作用、诱导nos及氧自由基产生，导致心肌细胞坏死〔2〕。setsuta等〔15〕测定慢性心力衰竭患者血清中tnfα和心脏脂肪酸结合蛋白(一种心肌坏死标志物)浓度，结果显示在心功能ⅲ、ⅳ级患者中两者的浓度显著高于心功能ⅱ级患者，且tnfα和心脏脂肪酸结合蛋白浓度呈正相关，说明tnfα和慢性心力衰竭过程的心肌坏死有关。

1.2.3 诱导心肌细胞凋亡 目前认为tnfα通过如下途径作用于细胞凋亡：①激活p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinase，p38 mapk)，触发细胞凋亡〔16〕。②通过inos表达，促进no生成，onoo及bax/bcl2比值增加，诱导细胞凋亡〔9〕。③通过氧化应激诱导心肌凋亡〔11，17〕。

1.2.4 引发心肌细胞外基质改变 tnfα影响基质金属蛋白酶(mmps)和金属蛋白酶组织抑制剂(timps)活性。研究发现，炎症早期mmps活性超过timps，胶原纤维减少，左室扩张;随着炎症发展，导致时间依赖性mmps活性减低及timps水平增加，mmps活性/timps比值降低，胶原纤维增多〔18〕。

2 il1

il1分子量为17.5 kd，包括il1α和il1β，两者均可与il1受体结合，亲合力相近。il1β多出现在血循环中，对心血管的影响较il1α更为重要。

2.1 il1β有浓度依赖性负性肌力。其作用途径如下 ①il1β抑制心肌细胞rna及蛋白质合成、促进心肌细胞蛋白质分解。②il1β通过神经鞘磷脂酶途径阻断l型ca2+通道，心肌细胞内ca2+水平下降，从而使心肌细胞收缩力明显降低〔19〕。③il1β使磷酸酯酶a2活性增强，致使心功能下降〔20〕。④il1β使β肾上腺素受体与腺苷酸环化酶失耦联，β肾上腺素能刺激减敏，从而降低心肌收缩力〔7〕。⑤il1β促进其他多种具有负性变力效应的细胞因子表达和释放，产生间接的负性肌力效应。

2.2 il1β导致心室重构。其作用途径如下 ①诱导胎儿期基因合成及下调与细胞内钙水平相关的基因合成，从而刺激心肌细胞肥大〔2〕。②引发心肌细胞外基质改变。动物实验发现il1β增加前mmp2及前mmp3的mrna表达，从而降低了胶原合成〔21〕。③通过两个途径诱导心肌细胞凋亡。激活p38 mapk〔16〕;通过no途径诱导细胞凋亡〔9〕。

3 il6

il6分子量为19～28 kd的糖蛋白，能够对机体损伤作出快速反应，是早期反应心力衰竭的一个敏感指标。solvd多中心大规模临床实验显示，心衰患者il6水平升高，且il6血浆浓度与心功能分级呈正相关〔22〕。il6是预后的独立预测因子，结合ef及耗氧量(vo2)分析有助疾病危险评估〔2〕。

il6通过以下途径导致肌质网功能和心肌收缩力减弱〔23〕 ①激活jak2/stat3信号系统，介导inos浓度增加，通过nocgmppkg途径，减弱肌质网功能，产生负性肌力作用;②时间依赖性增加onoo-，产生负性肌力作用。

il6导致心室重构，其作用途径：①导致心肌细胞肥厚：il6受体是分子量80 kd的糖蛋白。当il6与此受体蛋白结合后通过gp130信号通路激活导致心肌肥厚〔24〕;②通过no途径诱导细胞凋亡〔9〕。

4 抗炎性细胞因子tgfβ、il10

一些炎症细胞因子如tgfβ和il10等，具有抗炎作用，可与上述炎症细胞因子相互作用，炎症介质与抗炎介质经常处于平衡/失衡的对立统一变化之中。

心衰病人tgfβ血浓度较正常组降低，tgfβ与tnfα呈显著负相关，tnfα/tgfβ明显增高，提示心衰患者抗炎细胞因子减少，不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔18，25〕。

il10分子量为18.5 kd，对心衰患者心肌具有一定保护作用。其作用机制为：①抑制tnfα、il1β和il6产生〔26〕;②增加stnfr释放;③抑制细胞内活性氧(ros)及no生成〔26〕;④浓度依赖性抑制lps介导的单核细胞组织因子(tf)表达，从而抑制凝血酶生成〔27〕。心衰时，tnfα/il10比值升高，提示心衰患者抗炎细胞因子不足以对抗炎症细胞因子介导的心肌损伤作用，加重疾病进程〔26，28〕。

5 抗炎治疗

5.1 抗tnf α 小规模临床试验发现，可溶性tnfα受体依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)均可与tnf结合并使其功能失活，有助于改善心功能〔29〕。但大规模试验结果却让人失望，治疗组与对照组比较未表现出任何有益效应，且治疗组死亡率及住院率呈增加趋势，故试验被提前终止，究其原因可能有以下几点〔30〕：①炎症细胞因子 网络 存在复杂的交互作用，单独抑制某个因素并不能达到较好的疗效;②药物毒性的影响。英夫利昔单抗连接在表达tnf的心肌细胞上，通过抗体依赖性细胞毒性和补体依赖性细胞毒性作用，诱导心肌细胞凋亡。依那西普可以延长tnf的半衰期，间接增加其作用时间;③使用剂量不正确;④未全面考虑心衰的其他免疫发病机制。

5.2 经静脉注射免疫球蛋白(ivig) ivig包含多克隆抗体，具有免疫调节作用，能改变炎症细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡，其治疗心力衰竭的机制包括〔30〕：①阻滞吞噬细胞fc段受体，下调fc段受体亲和力;②中和自身抗体、病毒、细菌，调节细胞因子活性;③阻抑炎症细胞因子与内皮的黏附;④抑制细胞凋亡;⑤抑制树突状细胞功能及分化;⑥下调炎症细胞因子(il1β、il8和tnfα);⑦提高抗炎细胞因子(il10、il1受体拮抗剂和stnfr);⑧升高左室射血分数。