基金项目:国家科技部863计划课题(2003AA2Z3160)作者简介:黄建林，男，副主任医师，医学博士，硕士生导师研究方向:风湿病的基础与临床研究*通讯作者:古洁若，女，教授，博士生导师研究方向:风湿病的基础与临床研究Tel :(020)85252194E-mail :gujieruo@艾瑞昔布片Ⅰ期临床耐受性研究黄建林1，潘云峰1，吴玉琼1，孙辉2，古洁若1*(1.中山大学附属第三医院，广州510630;2.江苏恒瑞医药股份有限公司，江苏连云港222002)摘要:目的在健康成年志愿者中评价单剂量和多剂量口服艾瑞昔布片的安全性、耐受性。
方法按GCP 要求设计试验方案，①单剂耐受性试验拟定初试剂量为30mg ，剂量递增至420mg 为最大剂量。
本试验药物耐受性试验分6个剂量组，低剂量组4人，其余剂量组每组8人，安慰剂10人，共计54人，男、女各27人。
将合格的健康志愿受试者随机分配至各试验组，并保证各组男、女各半。
从最低剂量组开始给药，当所有单剂口服剂量组确证安全耐受后，开始多剂口服耐受性试验。
②多剂耐受性试验入选12例健康男性受试者，男女各半，给药方法:200mg bid ，餐后30min 服药连服11d 。
观察指标为临床症状、体征和实验室检查指标等。
结果研究中未发现药物对生命体征有不良影响。
试验中发现胆红素升高7例(其中安慰剂组1例)，不良事件与研究药物可能有关，程度轻。
其他不良事件(包括恶心、上腹痛、肠鸣音活跃、脐周腹痛、解烂便、腹泻、腹痛、大便潜血阳性等)研究者认为与药物可能无关。
结论单次给药(30 420mg )及连续给药(200mg ，bid )11d 在健康志愿者中的耐受性好，有关胆红素升高及大便潜血阳性的不良事件与药物的关系，建议在Ⅱ期临床试验中进一步观察。
关键词:艾瑞昔布;Ⅰ期临床;耐受性研究中图分类号:R969文献标志码:A文章编号:1001－2494(2011)21－1670－04Phase ⅠClinical Tolerability of ImrecoxibHUANG Jian-lin 1，PAN Yun-feng 1，WU Yu-qiong 1，SUN Hui 2，GU Jie-ruo 1*(1.The Third Affiliated Hospital of SunYat-sen University ，Guangzhou 510630，China ;2.Jiangsu Hengrui Medicine Co .，Ltd ，Lianyungang JIANGSU 222002，China )ABSTRACT :OBJECTIVE To evaluate the safety and tolerability of single-dose and multi-dose oral of imrecoxib in Chinese healthyvolunteers.METHODSThe protocol was designed according to the Good Clinical Practice (GCP ).54healthy volunteers of 19－35years old were randomly divided into 6dosage groups from 30mg to 420mg with 2－4males and 2－4females in each group ，6males and 6females volunteers were administered imrecoxib 200mg twice a day for 11days .Clinical symptoms ，vital signs and laboratory tests were recorded before and after oral of imrecoxib to evaluate the adverse reactions.RESULTSAfter single dose oral of imrecox-ib ，vital signs and clinical symptoms were normal.There were no significant clinical changes or severe advert reactions (ADRs ).7ca-ses of slight elevation of bilirubin as ADRs which were probably related to the drug were observed.CONCLUSION Single dose up tothe maximum dose of 420mg and multi-dose of oral imrecoxib were safe and tolerable.KEY WORDS :imrecoxib ;phase Ⅰclinical trial ;tolerance艾瑞昔布是中国医学科学院药物研究所和江苏恒瑞医药股份有限公司共同开发的具有自主知识产权的一种环氧化酶(cyclooxygenase ，COX )-2抑制剂，为化学药品第1.1类新药。
已完成临床前药学、药理和毒理研究［1］。
本试验为Ⅰ期临床试验中的耐受性试验。
研究目的在于在健康志愿者中，从初始剂量开始，考察单次给药及连续给药人体对艾瑞昔布片的耐受性和安全性，为制定本品的Ⅱ期临床试验给药方案提供依据。
根据赫尔辛基宣言和GCP 要求设计Ⅰ期临床试验方案。
1对象与方法1.1受试者选择1.1.1入选标准本试验全部选取健康志愿者。
年龄在18 40岁的男性或女性(同批受试者年龄相差不超过10岁);体重指数在18 25kg ·m －2范围内;素来体健，无过敏史和慢性疾病，无不良嗜好;体格检查(包括血压、心率)正常;血、尿常规、肝肾功能、血糖正常，大便潜血试验阴性。
乙肝表面抗原阴性，心电图正常。
理解研究程序且自愿签署知情同意书，研究方案得到了中山大学附属第三医院医学伦理委员会批准。
1.1.2排除标准临床检查或实验室检查结果异常且有临床意义者;病态肥胖者;长期吸烟、饮酒者;8周内参加过其他药物试验者;在入选前4周内献过血或血浆者;3个月内用过已知对脏器有损害的药物;有药物过敏史者;试验前一年患过重病者;有活动性肝炎或肝病;有肾功能损伤的证据;大便潜血筛选试验阳性;有炎性肠病史;有其他可能影响药物吸收、分布、代谢、排泄过程的因素;正在应用其他预防或治疗药物者;处于妊娠或哺乳期的女性，或准备在研究期间怀孕的女性;据研究者意见，有任何其他显著影响病人参加试验的因素。
1.2初试剂量的确定及最大剂量的确定、分组与给药1.2.1单剂量口服艾瑞昔布的耐药性因艾瑞昔布小鼠的LD50(3.0g·kg－1，故未能按照有关公式进行运算来确定初试剂量。
根据动物试验的结果，拟定初试剂量为30mg，剂量递增至420mg为最大剂量。
参阅有关规定，本试验药物耐受性试验分6个剂量组，低剂量组4人，其余剂量组每组8人，安慰剂10人，共计54人，男、女各27人。
将合格的健康志愿受试者随机分配至各试验组，并保证各组男、女各半。
给药方法:饭前空腹口服给药，每个受试者只接受一个相应的剂量。
每次试验一个剂量组，间隔3d后进行下一组试验。
服药后统一用餐，清淡饮食。
试验期间，受试者不离开Ⅰ期临床试验病房。
因初试剂量30mg，剂量小，不设安慰剂组。
从60 mg试验组开始每组均有男女各1名志愿者使用安慰剂。
因不明了艾瑞昔布与其它药物合用会引起何种相互作用，所以本研究不允许合并用药。
1.2.2多剂量口服艾瑞昔布的耐药性12名受试者，男女各半。
给药方法:200mg bid，餐后30min 服药。
餐后30min服药连服11d。
1.3观察指标1.3.1单剂量口服艾瑞昔布的耐受性研究临床观察项目:健康询问和体格检查(包括一般情况、体温、脉率、呼吸、血压、身高、体重、眼科检查和神经科检查)。
实验室和辅助检查:血常规、尿常规、大便常规、血清天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、总蛋白、白蛋白、血糖(GLU)、乙肝两对半、心电图、X线胸片和B超(肝、胆、脾、胰)。
试验前24 48h内完成每例受试者病例登记、体格检查、眼科检查、神经科检查、实验室检查、心电图检查、乙肝两对半检查、B超检查及X线胸片等各项指标检查。
受试者试验前禁食12h，试验当天在Ⅰ期临床试验病房内连续观察24h，于服药后第1、2、4、6、8、12、24h观察记录临床症状和体征、眼科检查、神经科检查。
第24h复查有关项目，包括血常规、尿常规、大便常规、血生化(胆红素、ALT、AST、GLU、BUN、SCr)及心电图检查。
1.3.2多剂量口服艾瑞昔布的耐受性研究除增加了凝血相关检查［含活化部分凝血酶时间测定(aPTT)、凝血酶原时间(PT)］外，各项检查项目均与单次给药耐受性和单次药动学试验相同。
试验前24 48h内完成每例受试者病例登记、体格检查、眼科检查、神经科检查、实验室检查、心电图检查、乙肝两对半检查、B超检查及X线胸片等各项指标检查。
受试者试验前禁食12h，试验当天在Ⅰ期临床试验病房内连续观察24h，于服药后第1、2、4、6、8、12、24h、2 12d观察记录临床症状和体征、眼科检查、神经科检查。
第2 12天每天复查血常规、尿常规、大便常规、血生化(胆红素、ALT、AST、GLU、BUN、SCr)和凝血相关检查(含aPTT和PT)，第12天复查心电图。
1.4安全性评估不良事件观察:仔细观察和记录试验过程中发生的不良事件，认真分析不良事件与试验药物的因果关系。
在试验中出现的任何异常症状、体征、实验室检查结果，或其他特殊检查结果进行随访。
1.5统计学分析将受试病例资料经核对无误后，双份录入计算机，建立数据库，应用SPSS11.5软件进行分析。
计量资料采用均数ʃ标准差进行描述。
单剂耐受性试验对各剂量组入选者各项指标给药前、给药后、给药前后差值、给药后的组间差异等分别进行方差分析，对各组给药前后之间的差异进行方差分析。
多剂耐受性试验对给药前后差异进行方差分析。
P＜0.05认为差异有显著意义。
2结果2.1筛选情况及受试者基本情况有162位志愿者经健康状况询问及体格检查的初筛后参加了实验室检查，全部符合入选标准者有119人，筛选成功率73.46%，其中107人参加了I 期临床，54人参加了药物耐受性研究，各试验组志愿者基本情况分析见表1。