1型糖尿病的发病原因
1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病
因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛
B细胞的选择性破坏所致。
遗传因素
(1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报
告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;
兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同
卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。
(2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于
第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、
Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C
和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存
在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8的T
淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和
HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于
成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4
细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶
性蛋白，如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋
白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，
参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及
自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免
疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身
免疫性疾病包括1型糖尿病的发生有相关性。
现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。
在一个有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹
发生糖尿病的机会为5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹
发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95%1型糖
尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者为
45%～50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。
HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定
B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有1
型糖尿病HLA-DR3的病人中，几乎70%发现有
HLA-DQw3.2，而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对
照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨
酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点
均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链
第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1链
57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸
纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的
45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是
DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联
合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。
HLA与1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对1型糖尿
病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若
HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病，而
HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继
发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存
在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺
炎等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的
1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多
见，起病年龄较轻。有报告745例1～19岁起病的1型糖尿
病患者，根据HLA分型显示：HLA-DR3患者较HLA-DR4
患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。
环境因素
1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。
常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹
病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒
及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感
性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)
暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高，
然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的
遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特
定剂量的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B
细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向
性。
最近有一些研究报告出生后3个月内用牛奶或牛奶制品
配方喂养的儿童发生1型糖尿病的危险性较高，引起不少关
注。研究认为牛奶中某些蛋白质成分可能是导致糖尿病的因
素之一，如牛血清白蛋白，已在大多数1型糖尿病患者体内
检测到针对牛血清蛋白的抗体，该抗体能与胰岛B细胞溶解
物中的分子量69000蛋白质发生沉淀。抗体的产生被认为是
由于婴幼儿肠道通透性允许蛋白质进入循环，被当成外来抗
原诱导体液免疫产生。
胰岛B细胞69000蛋白质交叉的体液和细胞免疫反应，
最终导致B细胞破坏。另2种蛋白为β乳球蛋白和酪蛋白，
亦被认为是1型糖尿病的独立危险因素。也有推测应用较高
热量配方的牛奶喂养婴儿可在幼年期引起胰岛素分泌升高
和胰岛B细胞抗原递呈作用增强。但也有认为牛奶与1型糖
尿病的关系不明确，有关牛奶蛋白作为1型糖尿病的始发因
素仍有较大的争论，有待更进一步研究。
遗传-环境因素
相互作用遗传和环境因素对某个体1型糖尿病发病的影
响程度不一。有关环境因素如何启动胰岛B细胞的自身免疫
反应过程仍不完全清楚，一般情况下，人类l型糖尿病需要
易感性的遗传背景，即一些环境物质诱发具有遗传易感性个
体B细胞发生自身免疫。假说：一旦环境因素对B细胞的损
害超过个体遗传决定的B细胞损害的耐受程度，此时便发生
1型糖尿病。
环境因素通过释放细胞因子如白介素-1(IL-1)或肿瘤坏
死因子-α(TNF-α)等特异或非特异性损害B细胞。遗传因素
起到允许作用和决定B细胞最初损害自身免疫启动的易感性。
罕见的情况是：特异性B细胞毒物质跨过自身免疫导致B细
胞大量受损。比较常见的情况是：反复的B细胞损伤在遗传
易感的个体中诱发继发性抗B细胞自身免疫;如此自身免疫
亦可能在无环境因素的参与下而自发发生。B细胞死亡的最
终共同途径可能来自产生的过多氧自由基或NO对B细胞的
破坏。
2型糖尿病的病因不是十分明确，现一般认为是具有强烈的
遗传或为多基因遗传异质性疾病，环境因素有肥胖、活动量
不足和老龄化等。 其发病主要是由于胰岛素抵抗为主伴
胰岛素分泌不足，胰岛素抵抗一般先于胰岛素分泌障碍;或胰
岛素分泌不足为主伴或不伴有胰岛素抵抗。虽2型糖尿病具
有遗传异质性，但大多数伴2型糖尿病和空腹高血糖的患者
特征性表现为胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍和肝脏葡萄糖产
生增加。