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肠道菌群与２型糖尿病

姚曼赵爱源张宏・３５・・肠道菌群与糖尿病专栏・

【摘要】研究表明，２型糖尿病患者肠道菌群结构及功能与健康人不同，肠道菌群可能通过干预宿主营养及能量的吸收利用，促进脂肪的合成及存储，引发慢性低度炎性反应等机制影响２型糖尿病的发展。多项针对肠道菌群的治疗措施在２型糖尿病的动物模型和人群研究中开展，表明饮食、运动及药物均可通过干预肠道菌群的结构及功能影响糖尿病的发生和发展。干预肠道菌群可能成为今后糖尿病防治领域的重要手段之一。【关键词】２型糖尿病；肠道菌群；肥胖；防治Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓＹａｏＭｉｎ‘，ｚｈｎｏＡｉｙｕａｎ，ＺｈａｎｇＨｏｎｇ．４ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＴｉａｎｊｉｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｉａｎｊｉｎ３０００７０，Ｃｈｉｎａ【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｓｈｏｗｔｈａｔｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｄｉｆｆｅｒｆｒｏｍｔｈｏｓｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｐｅｏｐｌｅ．Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍａｙｐｌａｙｒｏｌｅｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｂｙｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｔｈｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｎｕｔｒｉｅｎｔｓａｎｄｅｎｅｒｇｙ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｔｏｒａｇｅｏｆｆａｔａｎｄｉｎｄｕｃｉｎｇｃｈｒｏｎｉｃｌｏｗ—ｇｒａｄｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ａｎｉｍａｌｓｔｕｄｉｅｓａｓｗｅｌｌａｓｈｕｍａｎｓｔｕｄｉｅｓｓｈｏｗｅｄｔｈａｔｄｉｅｔ，ｅｘｅｒｃｉｓｅａｎｄｄｒｕｇｓｃｏｕｌｄａｆｆｅｃｔｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｒｖｅｎｉｎｇｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｏｆｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｍａｙｂｅｃｏｍｅｏｎｅｏｆｔｈｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓｆｏｒｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｔｈｅｆｕｔｕｒｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ；Ｇｕｔｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ；Ｏｂｅｓｉｔｙ；Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ（腕ＪＥｎｄｏｃｒｉ加ｆＭｅｔａｂ，２０１５。３５：３５—３７）越来越多的研究表明，糖尿病发病率的增加不能完全归因于遗传背景、饮食变化或体力活动减少，肠道菌群可能发挥更为重要的作用¨Ｊ。人类自身遗传密码的破译并没有帮助人们找到彻底克服糖尿病的方法，科学家开始将目光转向与人类共生，却具有１５０倍于人体基因的肠道微生物群上，其蕴含的海量遗传信息可能成为糖尿病防治的新靶点。本文就肠道菌群与２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）关系的研究进展进行综述。１肠道茵群与Ｔ２ＤＭＬａｒｓｅｎ等旧。研究发现，Ｔ２ＤＭ患者肠道内拟杆菌门与硬壁菌门的比值以及普氏拟杆菌与肠球菌的比值与血糖水平呈正相关，与体重指数无关。而且与正常人相比，糖尿病患者粪便中的Ｂ一变形菌丰度明显增加。新近利用肠道基因组测序方法（ＭＧＷＡＳ）研究了３４２例中国Ｔ２ＤＭ患者的粪便发现，糖尿病患者的

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３４１５７．２０１５．０１．００８作者单位：３０００７０天津医科大学研究生院（姚曼）；３００２５２武警天津总队医院内科（姚曼）；３００３０９天津，武警后勤学院科研部（赵爱源）；３０００７０天津医科大学代谢病医院内分泌研究所，卫生部激素与发育重点实验室（张宏）肠道菌群发生了中度紊乱，某些产丁酸盐细菌丰度降低、条件致病菌增加，而具有硫酸盐还原能力及抗氧化功能的细菌增多∞Ｊ。最近Ｋａｒｌｓｓｏｎ等Ｈ１对１４５名欧洲女性（包括血糖正常、糖耐量异常及糖尿病患者）肠道菌群研究发现，糖尿病患者肠道菌群的结构和功能与其他组不同。Ｔ２ＤＭ人群的肠道菌群发生了异常变化。究竟是肠道菌群异常引发了糖尿病，还是在糖尿病的发生、发展过程中宿主代谢的紊乱导致肠道菌群异常还需进一步明确。２肠道菌群参与Ｔ２ＤＭ发生的可能机制２．１肠道菌群与营养及能量的吸收利用肠道是葡萄糖吸收利用的第一关口，对血糖稳态的调节发挥至关重要的作用。肠道细菌能够通过编码大量的糖苷水解酶，从而发酵食物中宿主自身不能消化的碳水化合物，包括大分子植物多糖、部分寡糖以及由上皮细胞产生的内生黏液，将其转化为单糖和代谢终产物短链脂肪酸（ＳＣＦＡｓ）。ＳＣＦＡｓ是结肠黏膜、肝脏能量的主要来源，也是肌肉和脂肪组织能量的部分来源。研究表明，肥胖者粪便中ＳＣＦＡｓ含量较瘦者多，主要以丙酸盐的比例增高为主Ｌ５Ｊ。硬壁菌

门与拟杆菌门比值异常增加可促进能量获取及万方数据国匪凼坌登岱邀盘查！Ｑ！ｉ生！旦筮堑鲞筮！翅！坐』垦！堕竺堕趔丛！堡虫：』塑！！旦垫！ｉ：！堂：堑，盟！：！ＳＣＦＡｓ的产生，并促进脂肪细胞的脂肪生成和蓄积∞１。最近一项研究发现肥胖和Ｔ２ＤＭ患者肠道菌群构成的改变会影响短链脂肪酸受体的基因表达，这种肠道菌群和基因表达调控之间的交互作用可能影响宿主饥饿饱食周期＂Ｊ。另一方面肠道菌群的产物（如甲烷、ＳＣＦＡｓ）能减慢肠道的蠕动，延长肠内容物的通过时间，使肠道营养包括葡萄糖更充分地吸收，对餐后血糖具有重要作用。同时肠道细菌还能发酵膳食纤维，促进近端结肠Ｌ细胞的分化，增加某些肠肽和胰岛素样生长因子的分泌，通过影响胃肠道激素的分泌参与能量代谢旧Ｊ。肠道菌群还可通过调节胆汁酸的合成，影响胆汁酸在人体内的肝肠循环过程，并进一步调节脂肪和葡萄糖代谢，从而参与肥胖和Ｔ２ＤＭ的发病。垂直袖状胃切除手术（ＶＳＧ）能引起体重降低和脂肪减少，改善人类和啮齿类动物的葡萄糖耐量。最近发表在《Ｎａｔｕｒｅ））上的一项研究发现，ＶＳＧ对肥胖小鼠的疗效不仅来自胃容量减少所产生的机械限制作用，而且与胃容量减少导致循环胆汁酸水平的增加和肠道微生物群落的变化有关。并且，在没有核胆汁酸受体的情况下，ＶＳＧ降低体重和改善葡萄糖耐受性的能力被大大削弱一Ｊ。２．２肠道菌群与脂肪的合成及储存Ｔ２ＤＭ显著的病理生理学特征为胰岛素抵抗伴随胰岛１３细胞功能缺陷所致胰岛素分泌绝对或相对不足，肥胖与胰岛素抵抗密切相关。肠道菌群可通过多种机制影响宿主的脂肪合成和存贮：一方面，肠道菌群可上调肝脏碳水化合物反应元件结合蛋白和固醇调节元件结合蛋白．１ｍＲＮＡ的表达，从而诱导脂肪合成的关键酶乙酰ＣｏＡ羧化酶和脂肪酸合成酶的生成，促进肝脏甘油三酯的合成。另一方面，肠道菌群可下调肠上皮细胞产生的禁食诱导脂肪细胞因子（Ｆｉａｆ）的表达。Ｆｉａｆ是一种强效的脂蛋白脂肪酶（ＬＰＬ）抑制剂，ＬＰＬ能催化脂肪酸从脂蛋白上释放进入脂肪组织合成甘油三酯。Ｆｉａｆ通过作用于ＬＰＬ，抑制白色脂肪组织和肌肉组织吸收血液中富含甘油三酯的脂蛋白中的脂肪酸。进一步研究发现，Ｆａｉｆ还可通过诱导过氧化物酶体增殖物活化受体协同刺激因子的表达，启动脂肪酸氧化代谢途径，增加脂肪酸氧化酶的转录活性使脂肪酸１３氧化增加，从而抵抗饮食诱导的肥胖。因此肠道菌群可通过调控基因的表达影响宿主的脂代谢。近期的一项研究通过将来自胖瘦不一的双胞胎的肠道微生物移植到无菌小鼠的肠道内，发现移植双胞胎中肥胖者肠道细菌的无菌小鼠比移植瘦者肠道细菌的无菌小鼠体重增加并脂肪积累更多。当研究者将两组小鼠同笼饲养５ｄ后，肥胖小鼠变得消瘦，其代谢模式变得与另一组小鼠相似。相反，移植瘦者肠道菌群的无菌小鼠则保持自身的代谢状态而未受到其笼伴微生物的影响。证明机体代谢特征可通过肠道菌群进行传播，传播性可能由该啮齿类动物的饮食所决定¨０１。因而肠道菌群与脂肪合成及储存密切相关，菌群的结构及功能紊乱可能导致肥胖及胰岛素抵抗的产生。２．３肠道菌群紊乱引发慢性低度炎性反应Ｔ２ＤＭ存在不同程度的慢性低度炎性反应，以代谢性内毒素血症和内源性大麻素系统紊乱为特点ｕ¨。现有证据表明，肠道菌群可以影响动物的脂代谢、引发全身性慢性低度炎性反应，从而导致肥胖和胰岛素抵抗的发生，这种致病作用可能远远大于动物自身基因缺陷对发病的贡献¨２｜。脂多糖是存在于革兰阴性菌（Ｇ一）壁的一种内毒素，细菌破解后被释放，是Ｇ一菌感染时激活机体固有免疫系统，启动炎性反应的主要成分。人体肠道菌群的９０％属于拟杆菌门（Ｇ一菌）或厚壁菌门（Ｇ＋菌），人体肠道中大量的Ｇ一菌可产生超过１ｇ的脂多糖，是非感染状态下血中脂多糖的主要来源。研究发现高脂饮食诱导的肥胖小鼠体内血清脂多糖水平比瘦型小鼠高２—３倍，首次提出了代谢性内毒素血症的概念。研究者给予正常饮食喂养小鼠持续皮下注射大肠杆菌脂多糖，４周后小鼠体重、肝脏重量、脂肪组织重量增加，空腹血糖、甘油三酯及炎性标志物增加，并引起高胰岛素血症和肝细胞胰岛素敏感性下降。还有研究发现高脂饮食引发肠道菌群紊乱可能破坏肠黏膜屏障，使脂多糖人血。脂多糖与血中的脂多糖结合蛋白结合输送，在骨骼肌和脂肪等外周组织结合ＣＤｌ４和Ｔｏｌｌ样受体４，在脂肪组织引起巨噬细胞聚集，促进炎性因子释放，诱导胰岛素受体底物一１异常磷酸化，导致胰岛素抵抗的发生¨引。目前减重手术在治疗肥胖和Ｔ２ＤＭ中具有明显的疗效，许多研究发现减重术后代谢紊乱的改善与肠道有益菌的增加和炎性反应水平的降低有关。在关于减重术后肠道菌群的一项研究中发现肠道Ｆ．ｐｒａｕｓｎｉｔｚｉｉ菌属具有抗炎活性，能够降低核因子－ＫＢ的激活和白细胞介素（ＩＬ）一８的分泌，升高ＩＬ一１０、ＩＬ．１２和干扰素．＾ｙ水平¨４｜。这些研究都说明了代谢紊乱性疾病尤其是肥胖和Ｔ２ＤＭ与肠道菌群所引起的慢性炎性反应具

有密切关系。万方数据国匿凼筮渣岱邀苤查垫！ｉ生！旦筮堑鲞筮！翅地』垦趟丝巫趟丛！！尘：』坚！！翌垫！ｊ：∑尘：！ｉ：塑！：！还有大量研究发现，肠道菌群比例失衡使产生脂多糖的Ｇ一菌增多，这样其细胞壁成分脂多糖的分泌会大量增加，从而诱导全身性慢性炎性反应的产生和不断发展。２００５年研究者首次提出肥胖可能和肠道菌群结构差异有关，发现肥胖小鼠肠道内拟杆菌门细菌数量比非肥胖型小鼠少５０％，而厚壁菌门数量则相应增加。此后的人群研究发现与体型瘦者相比，肥胖者体内的硬壁菌门增多了２０％以上，而拟杆菌门减少了近９０％。接受为期１年的膳食治疗后，肥胖者肠道中拟杆菌门的丰度升高，硬壁菌门的比例下降，拟杆菌门丰度的增加与体重降低的比例相关。Ｔｕｒｎｂａｕｇｈ等¨纠研究发现肥胖者菌群多样性低于体型正常者，其拟杆菌门数量比例下降，放线菌门细菌相对升高。因而肠道菌群比例及丰度异常变化对脂多糖引起的代谢性内毒素血症在代谢性疾病中发挥着重要作用。３通过干预肠道茵群防治Ｔ２ＤＭ通过对肠道菌群和肥胖、Ｔ２ＤＭ关系的研究不断开展，有学者提出干预肠道菌群可能是今后糖尿病防治领域的重要手段之一。目前研究较多的是生活方式干预或补充有益菌群来影响肠道菌群，从而改善代谢综合征及Ｔ２ＤＭ患者的胰岛素抵抗和高血糖水平。Ｅｖｅｒａｒｄ等¨州研究发现益生元可以通过调节与肠道内分泌、屏障及免疫功能相关的肠道菌群种属变化而明显改善宿主健康。Ｅｖａｎｓ等¨川发现在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中，运动距离与高脂饮食小鼠肠道拟杆菌门和厚壁菌门数量比值呈负相关，这种作用与膳食引起的肠道菌群变化不同，运动可能通过影响肠道菌群而改善高脂饮食诱导的小鼠体重增加和糖耐量减低。另一项研究利用药食同源理论及膳食添加益生元的方法使代谢综合征患者体重减轻的同时，肠道菌群中产内毒素的机会致病菌－肠杆菌科和脱硫弧菌科减少，而与肠道屏障保护功能相关的双歧杆菌科肠菌增加。代谢综合征患者肠道的通透性指标、炎性指标、血脂、血压及胰岛素敏感性均显著改善¨８｜。在药物研究方面，Ｚｈａｎｇ等¨引发现，中药黄连素的主要成分小檗碱可以显著改变胰岛素抵抗动物的肠道菌群结构，从而降低血液中内毒素的含量并减轻炎性反应。多项临床研究也显示以肠道菌群为治疗靶点的小檗碱能够明显改善Ｔ２ＤＭ患者的症状。研究发现目前临床广泛应用的降糖药物二甲双胍治疗可以明显增加高脂饲养肥胖小鼠肠道中杯状细胞数目及Ａｋｋｅｒｍａｎｓｉａ菌水平，该菌为一种可降解黏蛋白的细菌。进一步给高脂饲养的小鼠口服该细菌，可获得与・３７・二甲双胍相似的改善糖代谢作用及降低脂肪组织炎性反应的作用ⅢＪ。最近在中国人群开展的ＭＡＲＣＨ研究结果显示，阿卡波糖与二甲双胍改善糖化血红蛋白及血糖达标率相似，但阿卡波糖降低餐后２ｈ血糖及减重作用优于二甲双胍，推测阿卡波糖影响体重的另一种机制可能是通过延缓碳水化合物进入小肠而改善微生物群心１｜。直接应用肠道菌群治疗代谢紊乱性疾病的研究始于２０１２年，一项随机、双盲、对照试验首次应用肠道菌群移植的方法治疗代谢综合征，在１８例男性代谢综合征患者中，移植来自纤瘦男性供体粪便的患者较移植自体粪便患者的胰岛素敏感性改善，粪便菌群多样性增加，粪便中ＳＣＦＡｓ水平下降旧Ｊ。２０１４年６月国际内分泌学会和美国内分泌学会联合会议（ＩＣＥ／ＥＮＤ０２０１４）发表的一项研究显示，微生物调节剂．ＮＭ５０４可通过改变胃肠道微生物群落来改善糖耐量。这是首个胃肠道微生物调节剂类新药，初步研究显示该药治疗糖尿病前期和Ｔ２ＤＭ患者安全且有效。综上所述，随着关于肠道菌群与Ｔ２ＤＭ关系研究的进一步深入，将为Ｔ２ＤＭ的防治开辟一条崭新的道路。参考文献［１］ＣａｎｉＰＤ，ＧｅｕｒｔｓＬ，ＭａｔａｍｏｒｏｓＳ，ｅｔａ１．Ｇｌｕｃｏｓｅｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｆｏ・ＣＵ￥ｏｎｇｕｔｍｉｃｍｂｉｏｔａ，ｔｈｅｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓｙｓｔｅｍａｎｄｂｅｙｏｎｄ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂ，２０１４，４０（４）：２４６－２５７．［２］Ｌａｌ！弓ｅｎＮ，ＶｏｇｅｎｓｅｎＦＫ，ｖａｎｄｅｎＢｅｒｇＦＷ，ｅｔａ１．Ｇｕｔｍｉｅｒｏｂｉｏｔａｉｎｈｕｍａｎａｄｕｌｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｄｉｆｆｅｒｓｆｒｏｍｎｏｎ—ｄｉａｂｅｔｉｃａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１０，５（２）：ｅ９０８５．［３］ＱｉｎＪ，ＬｉＹ，ＣａｉＺ，ｅｔａ１．Ａｍｅｔａｇｕｎｏｍｅ—ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｙｏｆｇｕｔｍｉｃｍｂｉｕｔａｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４９０（７４１８）：５５－６０．［４］ＫａｒｌｓｓｏｎＦＨ，ＴｒｅｍａｒｏｌｉＶ，ＮｏｏｋａｅｗＩ，ｅｔａ１．ＧｕｔｍｅｔａｇｅｎｏｍｅｉｎＥｕｒｏｐｅａｎｗｏｍｅｎｗｉｔｈｎｏｒｍａｌ，ｉｍｐａｉｒｅｄａｎｄｄｉａｂｅｔｉｃＳｌｕｃｏｓｅｃｏｎ・ｔｒｏｌ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９８（７４５２）：９９—１０３．［５］ＳｅｈｗｉｅｒｔｚＡ，ＴａｒａｓＤ，ＳｃｈａｆｅｒＫ，ｅｔａ１．ＭｉｅｍｂｉｏｔａａｎｄＳＣＦＡｉｎｌｅａｎａｎｄｏｖｅｒｗｅｉｇｈｔｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｏｂｅｓｉｔｙ（ＳｉｌｖｅｒＳｐｒｉｎｇ），２０１０，１８（１）：１９０－１９５．［６］ＤｉａｍａｎｔＭ，ＢｌａａｋＥＥ，ｄｅＶｏｓＷＭ．Ｄｏｎｕｔｒｉｅｎｔ—ｇｕｔ—ｍｉｅｍｂｉｏｔａｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓｐｌａｙａｒｏｌｅｉｎｈｕｍａｎｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ？［Ｊ］．ＯｂｅｓＲｅｖ，２０１１，１２（４）：２７２－２８１．［７］ＲｅｍｅｌｙＭ，ＡｕｍｕｅｌｌｅｒＥ，ＭｅｒｏｌｄＣ，ｅｔａ１．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｓｈｏｒｔｃｈａｉｎｆａｔｔｙａｃｉｄｐｒｏｄｕｃｉｎｇｂａｃｔｅｒｉａｏｎｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦＦＡＲ３ｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｏｂｅｓｉｔｙ［Ｊ］．Ｇｅｎｅ，２０１４，５３７（１）：８５－９２．［８］ＬｉｎＨＶ，ＦｒａｓｓｅｔｔｏＡ，ＫｏｗａｌｉｋＥＪ，ｅｔａ１．Ｂｕｔｙｒａｔｅａｎｄｐｒｏｐｉｏｎａｔｅｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｄｉｅｔ－ｉｎｄｕｃｅｄｏｂｅｓｉｔｙａｎｄｒｅｇｕｌａｔｅｇｕｔｈｏｒｍｏｎｅｓｖｉａｆｒｅｅｆａｔｔｙａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒ３－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１２，７（４）：ｅ３５２４０．

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