收稿日期:2001-02-15 3通讯联系人 Tel:(0371)7763952 E2mail:Qulingbo@371.net基金项目:河南省自然科学基金资助项目(9913)文章编号:1005-0108(2001)04-0241-04
氟喹诺酮类药物构效关系的研究进展
屈凌波13,刘艳1,郭宗儒2
(11郑州大学化学系,郑州450052;21中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所,北京100050)
摘 要:综述了国内外有关氟喹诺酮类药物的构效关系研究,对第四代氟喹诺酮类药物的研究、开发具有一定的参考价值。关键词:氟喹诺酮;构效关系;综述中图分类号:R914 文献标识码:A
氟喹诺酮类药物是20世纪70
年代后期发展
起来的第三代喹诺酮类抗菌药,它们的问世,开创
了全合成抗感染药物的新篇章。该类药物因其抗
菌谱广、抗菌活性强、使用方便、疗效确切的优势,无论是在研究开发还是临床应用方面均备受重
视。目前已有60多个品种经过临床验证或正在
临床试用中,其中诺氟沙星(氟派酸)、依诺沙星
(氟啶酸)、氧氟沙星(氟嗪酸)、培氟沙型(甲氟派酸)和环丙沙星(环丙氟派酸)已广泛应用于临床,另外还有洛美沙星、托氟沙星(tosufloxacin)、氟罗
沙星、芦氟沙星(rufloxacin)、那氟沙星(nadi2
floxacin)、斯帕沙星(sparfloxacin)和左氟沙星(levofloxacin),也已批准上市。但是,目前这些临床药物尚有不足之处,例如
对G+菌和厌氧菌作用较弱,作用时间不够持久
(目前市售喹诺酮类药物中芦氟沙星(rufloxacin)具有同类药物中最长的半衰期36h[1]),具有中枢视神经系统及光敏等不良作用,与某些药物(如
茶碱类及非类固醇类药物)有相互作用。因而继
续开发新的喹诺酮类药物,通过结构改造改善以
上局限性成为这类药物研究的重点。目前,
氟喹
诺酮类化合物的定性和定量构效关系的研究已有
很大的进展,研究结果必将对指导这类药物定向
合成,加快新药开发进程起到重要意义。
1 氟喹诺酮类构效关系研究
氟喹诺酮类化合物的分子结构如图1所示。
111 N1位构效关系
N1位取代基在寻找高效、广谱喹诺酮类化合
物方面起重要的作用,在N1位定性与定量构效Fig11 Themolecularstructuresoffluoroquinolones关系的研究中有两种观点:古贺弘等提出的由立
体效应决定的观点,Domagala[2]等主张立体与电
子效应共同起作用;朱龙观等用3D2QSAR中
CoMFA方法在Indigo工作站上进行喹诺酮类N1位定量构效关系研究[3]。结果表明:从立体与静
电作用分数比可看出,N1位取代基对活性的影响
立体效应起主要作用,但静电效应亦不容忽视。
李江波等人以取代基的表面积和分子体积为参
数,进一步对氟喹诺酮类抗菌药物N1位进行了
定量构效关系的研究,取得了良好的结果[4];孙
卫国等人应用循环子空间(CSR)方法为氟喹诺酮
N1位抗菌构效关系建模,选择氢骨架中母核原子
到最远的核加上最远原子的范德华半径值(x1)、
R1上氢原子的静电荷之和(x2)、取代基上氧、氮
和氟原子静电荷之和(x3)、模型分子最高占有轨
道和最低空轨道能量差(x4)、取代基上氢原子数
之和(x5)、取代基上氢原子数之和与氧、氮和氟
三者原子数之和的差(x6)以上6个参数建立了定量构效关系模型,该模型全面考虑了结构参数
间的交互作用及可能存在的复共线关系的影
响[5]。
112 C22构效关系俞庆森等人利用CNDO/2(全略微分重叠半第11卷 第4期2001年8月 总42期中国药物化学杂志ChineseJournalofMedicinalChemistryVol111No14p.241Aug12001Sum42经验分子轨道法)和MMPM(适于含π体系计算
的分子力学法)对氟喹诺酮类化合物C22位构效
关系进行了研究[6]。结果表明:羧基与酮基的共平面性对生物活性有重要的影响,羧基与酮基上
氧和N1位氮上电荷密度与生物活性有一致性关
系;3位羧基与4位酮基的共平面性是喹诺酮类发挥药效的一个重要因素,二面角约大于20℃肯
定无活性。3位羧基和4位酮基上氧和N1位氮的电荷密度与活性有一些规律,若O1、O2、O3及
N1电荷密度小,则活性强些。
113 C25
位构效关系朱龙观等人利用3D2QSAR中CoMFA
方法
研究了12环丙基252取代272(42甲基哌嗪基)26,82二氟21,42二氢242氧232喹啉羧酸定量构效关
系[7],研究表明:从立体与静电作用分数比可看出,5位取代基对活性的影响立体效应起主要作用,但静电效应亦十分重要。依据CoMFA系数
图设计了一些新化合物,预测结果表明,以5位氨
基对抑制革兰氏阳性、阴性菌的活性为最高,与近
几年实验研究结果一致。TangYun等人利用神
经网络,选取qN、qo4、σm5、MRS,四个量化参数,同时研究了23种5,8位二取代氟喹诺酮药物的
QSAR和QSTR,建立了良好的高活性、低毒性的药物分子筛选模型[8]。
114 7位的结构与抗菌活性的构效关系氟喹诺酮7位的结构主要影响药物的抗菌
谱、作用强度及药动学。乔本志等人利用MMPM(适于含π体系的分子力学法)和CNDO/2(全略微分重叠半经验分子轨道法)对系列C27位上以
碳原子与母体相连的氟喹诺酮类抗菌药物分子进
行计算。将计算的分子轨道指数进行多元逐步回归处理,建立了Hansch回归方程。根据回归方
程,对影响抑菌活性的主要因素作了讨论[9],阐明母体环7位上以C—N键连接哌嗪基或吡咯基,与以C—C键连接吡嗪基有截然不同的抗菌
活性的原因。结果表明,影响药物活性的因素主
要有:疏水参数、4位氧原子、末端碳原子的电荷
密度、最高占填轨道HOMO、键级及末端碳原子
与母体相连原子间的距离。其中HOMO对药物影响较大,此种影响的最大可能是药物分子与受
体作用时存在电荷转移过程。4位氧原子电荷密
度最大,其抑菌活性最强,与文献报道[10]的结果一致。吴斌[11]在7位哌嗪基上引入苯磺酰氨基
团(BS)得到一系列具有更强的抑菌活性的新氟喹诺酮药物,这也充分说明了7位的QSAR关
系。
115 C28位的构效关系光毒性是氟喹诺酮类药物的重要副反应之
一[12～14]。多项研究结果表明:喹诺酮类药物的
光敏毒性可能是由于药物对光不稳定,经紫外灯
照射,药物的结构变化活分解所致;或由于该产物
引发了氧游离基而导致光毒性。文献报道[15]喹
诺酮8位的结构改造主要影响药物的药动力学性
质和光毒性。8位引入卤素可改造药物的吸收,但8位卤素的引入,也有可能增加药物的光毒性,卤素对药物光毒性强度的影响次序大致为C—F≥C—CL>N>C—H>C—CF3>C—OCH3。这
可能与8位取代基对C8的电子密度的影响有关。
在喹诺酮的8位引入甲氧基,可增加药物对紫外
光的稳定性。例如:82甲氧基新药gatifloxacin就
具有光毒性较小、细胞毒性较小的优点,目前该药
已分别由Amercian施贵宝制药公司等递交了新
药申请(NDA)[16],至于C28位结构与光毒性的关系有待进一步深入研究。
另外,鉴于氟喹诺酮药物进一步的化学修饰,其侧链的结构越来越复杂,主核的改造朝着三元
环、四元环方向发展,且在工业制造氟化物的过程
中,产生大量含氟废水和废渣,不利于环境治理。
同时因该药含氟,往往能损害幼龄动物软骨,造成
负重关节面的损伤和糜烂,亦可影响骨代谢和发
育[17]。故近来有人开始研究C6位非氟喹诺酮
酸,例如杨运旭、孙兰英等人合成了62氯212(2,42
二氟苯基)272(12哌嗪基)21,42二氢42氧代喹啉232
羧酸及其类似物[18]。但C6位的构效关系研究尚
未见报道。
2 氟喹诺酮类抗肿瘤药物构效关系
研究进展
细菌拓扑异构酶Ⅱ(DNA旋转酶)是氟喹诺
酮类抗菌剂细胞内的主要靶酶[19],哺乳动物拓扑
异构酶Ⅱ是临床上许多重要的抗肿瘤药物细胞内
主要靶酶。研究发现,细胞和哺乳动物拓扑异构
酶Ⅱ(TOTPⅡ)在活性部位格氨酸周围的序列具
有同源性。而且,抗肿瘤药物杀死癌细胞的机制
似乎和氟喹诺酮杀死细菌的机制相似,两种药物
都(俘获)抑制TOPOⅡ和DNA形成的中间态可
裂解复合物。这充分说明氟喹诺酮具有抗癌潜
力。杨玉社、嵇汝运等人研究了6,82二氟喹诺242中国药物化学杂志第11卷酮、7位是吡啶衍生物的喹诺酮、3位是非羧基喹
诺酮、1,22位并环喹诺酮、异噻唑喹诺酮等一系列
潜在的抗肿瘤喹诺酮的生物活性、构效关系[20]。
目前,最具开发潜力的是双功能基喹诺酮。
杨玉社等人考虑到烷化剂类抗肿瘤药物和喹诺酮
抗菌剂的作用机理都涉及到药物与DNA双链中
碱基形成共价键或氢键而使DNA复制受阻,故
以喹诺酮作为烷化剂的载体合成了一系列化合
物,以期获得具有抗菌抗肿瘤双重作用的新喹诺酮[21]。吴斌、王尔华[22]以N2对氨基苯磺酰诺氟
沙星为先导化合物研究了一系列新的氟喹诺酮类
化合物———苯磺酰胺氟喹诺酮(BSFQS)。其特点是在通常氟喹诺酮7位的哌嗪基的42N上引入了
42取代苯磺酰胺(BS)基团,提高了氟喹诺酮类化合物对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的抑菌活
性。这类化合物同时具有喹诺酮类药物及磺胺类
药物的有效官能团,其是否同时具有这两类药物
的特性引起人们极大的兴趣。
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