・综述・雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症

李玉娟　谢静燕【提要】　子宫内膜异位症的发病机制至今不明。目前认为是一种多因素、多基因疾病,是由多个基因位点与环境因素相互作用引起的遗传疾病。随着分子生物学和基因组学的发展,寻找相关基因是目前的研究热点。许多相关基因已被发现,其中就包括雌激素受体基因,其多态性与子宫内膜异位症有关。【中图分类号】　R711 【文献标识码】　A 【文章编号】　025323685(2009)0620714202

作者单位:210006　南京医科大学附属南京第一医院妇产科 子宫内膜异位症(EM)是育龄妇女的一种常见病和多发病,发病机制至今尚不明确。研究认为,EM是一种雌激素依赖性疾病,雌激素在人体内是通过与雌激素受体(ER)相结合,进而调节一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。而ER受ER基因编码控制,有多项研究显示,ER的基因多态性与EM有关。一、ER的结构与生物学功能雌激素是一种类固醇激素,在人体内通过与其特异性受体ER相结合,进行一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。人ER有两种亚型即ERα和ERβ,且两者的生理作用各有侧重,Emmen等[1]研究敲除了ERα基因(αERKO)和ERβ基因(βERKO)的鼠,发现了ERα和ERβ不同的生理作用,αERKO鼠主要表现为不孕;而βERKO鼠则表现为卵泡发育受影响。EM是一种激素依赖性疾病,雌激素只有与内膜细胞上的相应受体ER特异性结合,才能将雌激素信息传递至细胞内的特定部位,从而影响细胞的代谢过程或对基因表达进行调控[2]。研究发现,ER基因具有遗传多态性,这可能直接影响到ER的表达和功能,从而影响到个体内雌激素的最终生理效应,进而对多种疾病的发生、发展和预后产生影响。二、ER基因的多态性研究11ERα基因多态性　Kobayashi等[3]对ERα基因进行PCR扩增,得到包括内含子1在内的一段长113kb的靶DNA,经PvuⅡ和XbaⅠ消化,分别获得3种ERα基因型:PP、Pp、pp和XX、Xx、xx,这就是ERα基因常见的限制性内切酶PvuⅡ和XbaⅠ识别的两种突变位点。其中XbaⅠ识别了-351A→G点的突变,PvuⅡ识别了-397T→C点的突变[4]。由于1号内含子中含有增强子、启动子等重要调节序列,因而在其中发生的点突变导致碱基置换将有可能影响到mRNA的表达水平,从而影响转录的活性、基因产物的蛋白质合成和激素与受体的结合活力,最终影响到体内雌激素的最终生物学效应[5]。21ERβ基因的多态性　Sundarrajan等[6]对ERβ基因进行PCR扩增,产物经RsaⅠ和AluⅠ消化,分别区分出3种基因型:RR、Rr、rr和AA、Aa、aa。其中RsaⅠ识别ERβ基因5号外显子配体结合区第1082号核苷酸发生的G→A点突变,AluⅠ识别了ERβ基因8号外显子的3′非编码区第1730号核苷酸发生的A→G的点突变,这两种多态性与排卵功能紊乱,特别是与原因不明的排卵缺陷有关联。31ER基因微卫星重复多态性　Yim等[7]发现在ER

α

基因的上游约1kb处存在着T和A的重复序列,即ERα基因(TA)n重复多态性,并且(TA)n重复多态影响韩国绝经后妇女应用雌激素替代治疗的效果。Hsieh等[8]关于ER

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(TA)n重复多态与EM关系的研究表明,重复14次者患病

风险增加,可作为预测EM遗传易感性的标志。三、ER与EM

11ER在EM中的表达　EM是一种激素依赖性疾病,异位组织的激素受体表达状况直接影响EM的发生、发展。异位组织表达的受体主要有ER、孕激素受体(PR)、雄激素受体(AR)以及一些细胞因子的受体。由于EM几乎只发生在生育年龄月经期的妇女,因此,Matsuzaki等[9]认为雌激素可促进异位内膜组织的生长,他们也用RT2PCR及原位杂交方法证实,在位及异位内膜腺上皮和间质细胞均有ER

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及ERβmRNA表达,异位内膜中ERα与ERβ的表达率均低于在位内膜。Kitawaki等[10]研究发现异位内膜有ER的表达,且不同种植部位的异位内膜ER表达形式有差异,而ER

受ER基因编码控制。因此,考虑ER基因多态性与EM的遗传易感性有关。故越来越多学者选择ER基因作为候选基因,研究其基因多态性与EM的关系。21ER在EM发病的可能机制　分子遗传学的研究表明,人群中的ER基因有多处常可发生点突变,且这些突变位点位于的内含子包括增强子、启动子等重要调节序列。因而,在其中发生的点突变将有可能影响到ER的表达与功能[5]。因此,人群中不同的ER基因型有可能决定了不同个体间ER的表达与功能上的差异,进而影响到体内雌激素的最终生物学效应。Matsuzaki等[9]发现若长期使用GnRH2α诱导低雌激素状态,可明显降低EM内膜中ERα表达,对于在位和异位内膜,雌激素对它们的调节作用主要通过ER

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・417・江苏医药2009年6月第35卷第6期　JiangsuMedJ,June2009,Vol35,No.6完成,故而ERα在EM形成、发展中可能比ERβ居于更重要地位。Mizumoto等[11]检测了ERα基因的表达与基质金属蛋白酶(MMPs)的相关性,证实ERα在肿瘤生长和侵袭过程中通过促进MMPs而发挥作用。因而,提示ERα可能在EM侵袭、种植及转移过程中起到重要作用。31ER基因多态性与EM的关系　目前已有研究显示ERα基因多态性与EM的发病相关。Kitawaki等[10]在对

109例EM患者及179例正常老年妇女进行ERα2PvuⅡ基

因多态性的研究发现,EM组与正常对照组ERα2PvuⅡ基因型分布差异显著,并提示P等位基因起到保护性作用。Luisi等[12]对意大利61例EM妇女进行ER基因多态性研

究发现,PvuII基因多态性与EM的复发具有统计学相关性。提示ERα基因多态性可能是EM的遗传危险因素之一。黄海玲等[13]研究表明,ERα基因PvuⅡ与EM的发病有相关性,P等位基因可能是EM发病的遗传易感基因。而宋绿茵等[14]发现ERα2PvuⅡ和ERα2XbaⅠ多态性在EM组与对照组间的分布差异无统计学意义,提示基因多态性可能不参与EM的发生。戚潜辉等[15]研究广东汉族正常人群的ER

等位基因频率与上海、南京、武汉汉族人群接近,但表型频率有一定差异,中国汉族人ER的分布不同地区有不同变化。而Wang等[16]对日本132例EM患者和182例正常妇女的研究提示,ERα2XbaⅠ和PvuⅡ多态以及ERβ2RsaⅠ多态与EM无相关性,仅ERβ2AluⅠ多态与日本妇女Ⅳ期EM

发病风险有关联。黄海玲等[17]研究结果发现,RsaⅠ基因型分布在内异症组和对照组中差异有统计学意义,检测结果与Wang等的报道不一致。Hsieh等[8]关于ERα(TA)n重复多态与EM关系的研究表明,重复14次者患病风险增加,

可作为预测EM遗传易感性的标志。Georgiou等[18]选取了57例Ⅰ～Ⅳ期的EM患者及57例正常对照,观察胸腺嘧啶2腺嘌呤(TA)重复序列的变异性,发现其变异性与EM的病理发生机制有关,15次(TA)重复在实验组显著并与对照组相比有统计学差异;20次(TA)重复在对照组显著且与实验组比较有统计学差异,提示雌激素受体基因上游微卫星结构(TA)重复序列的不稳定性与该病发病间的关系。

Sung

等[19]在韩国人群中研究EM患者与非异位症患者PvuⅡ、XbaⅠ及(TA)的重复多态性。尽管未发现PvuⅡ和XbaⅠ多态性在EM者与对照者之间等位基因分布与频率的显著性差异,但Ⅰ期或Ⅱ期EM患者含有较少(TA)重复(12～15次重复)的等位基因出现频率显著高于对照组。目前就ER的基因多态性与EM的相关性已经做了较多的研究工作,对阐明EM的发病基础和机理,以及ER能否作为一项遗传学标志,用于临床EM高危人群的筛选提供了可靠依据。参考文献[1]　EmmenJM,CouseJF,ElmoreSA,etal.Invitrogrowthandovulationoffolliclesfromovariesofestrogenreceptor(ER)2

αandERβnullmiceindicatearoleforERβinfollicularatura2

tion[J].Endocrinology,2005,146(6):281722826.

[2]　郎景和.子宫内膜异位症的基础与临床研究[M].北京:中国协和医科大学出版社,2003:2282242.

[3]　KobayashiN,FujinoT,ShiroganeT,etal.Estrogenreceptoralphapolymorphismasageneticmarkerforboneloss,verte2bralfracturesandsusceptibilitytoestrogen[J].Maturitas,2002,41(3):1932201.[4]　HsiehYY,WangYK,ChangCC,etal.Estrogenreceptorα2351XbaI3Gand2397pvuII3C2relatedgenotypesand

allelesareassociatedwithhighersusceptibilitiesofendometri2osisandleiomyoma[J].MolecularHumanReproduction,2007,13(2):1172122.[5]　CarstensRP,McKeehanWL,Garcia2BlancoMA.Anintronicsequenceelementmediatesbothactivationandrepressionofratfibroblastgrowthfactorreceptor2pre2mRNAsplicing[J].MolCellBiol,1998,18(4):220522217.[6]　SundarrajanC,LiaoWX,RoyAC,etal.Associationbetweenestrogenreceptor2betagenepolymorphismsandovulatorydysfunctionsinpatientswithmenstrualdisorders[J].JClinEndocrinolMetab,2001,86(1):1352139.[7]　YimCH,ChoiJT,ChoiHA,etal.AssociationofestrogenreceptoralphagenemicrosatellitepolymorphismwithannualchangesinbonemineraldensityinKoreanwomenwithhor2monereplacementtherapy[J].JBoneminerMetab,2005,23(5):3952400.