101例丙戊酸钠血药浓度监测及结果分析方剑英,郑荔莉,翁爱彬（莆田学院附属医院药剂科福建莆田 351100）[摘要] 目的：探讨影响丙戊酸钠血药浓度明显波动的原因，并得出结论。
方法：病例收集：2013年我院使用丙戊酸钠治疗癫痫的患者的血药浓度监测情况（共101例，高效液相色谱法）；统计分析;对病例基本数据进行统计与分析。
结果：列表格体现患者基本信息（包括患者年龄、用药剂型、合并用药等情况）同丙戊酸钠血药浓度变化的关系。
分析讨论可能存在的影响因素，对比其他文献得出影响丙戊酸钠血药浓度监测结果的原因。
结论：丙戊酸钠血药浓度波动大受多方面因素共同影响，个体差异大，使用丙戊酸钠治疗癫痫时，应监测血药浓度，根据血药浓度及时调整给药剂量，以提高临床疗效、降低不良反应。
[关键词] 丙戊酸钠；血药浓度；结果分析癫痫（EP）是一种表现为大脑神经元突发性异常放电，导致大脑短暂性放电引起的间歇性发作的疾病。
我国癫痫流行病学调查结果显示癫痫患病率为5‰,其发病以男性为主，多起病于在儿童、青少年时期。
癫痫地区患病率差异较大,且不重视癫痫发病治疗的情况多，高达60%以上[1]。
现如今，癫痫大多依赖药物进行治疗和控制，而丙戊酸是临床最常用的癫痫治疗药物。
丙戊酸钠是（Sodium Valpeoate，VPA)广谱的抗癫痫药，为癫痫大发作、失神性发作、肌阵挛性发作的首选药物[2]，还可用于各型的小发作、混合型发作、局限性发作等。
临床上因其效果好、起效快、复发率低等优点而广泛推广使用。
但在实际应用中，患者的丙戊酸钠血药浓度易受多种因素影响而发生明显波动，进而影响其临床疗效。
因此，使用丙戊酸钠期间需要对其血药浓度进行监测，这样不仅有利于控制患者病情，而且通过分析监测结果，找到影响血药浓度的原因，可以更好地指导患者合理用药。
1 资料与方法1.1病例资料来源病例资料来源：我院101例2013年门诊和住院服用丙戊酸钠治疗癫痫并进行丙戊酸钠血药浓度监测患者，其中住院53例，门诊48例。
男性患者62例，女性患者39例。
其中口服丙戊酸钠普通片剂患者74例，口服丙戊酸钠口服溶液剂患者19例，口服丙戊酸钠缓释片剂患者5例，使用注射用丙戊酸钠注射剂剂型3例。
1.2药品、标准品与仪器药品丙戊酸钠普通片剂（300mg/片，湖南省湘中制药有限公司生产），丙戊酸钠缓释片（500mg/片，赛诺菲杭州制药有限公司生产）,丙戊酸钠口服溶液(12g∶300ml，赛诺菲杭州制药有限公司生产)，丙戊酸钠注射剂(400mg，成都诺迪康生物制药有限是公司)。
标准品丙戊酸钠标准品（中国药品生物制品检定所）；溴苯乙酮（分析纯）；二氯甲烷（分析纯）；甲醇（色谱纯）。
仪器日本岛津LC-20AT高效液相色谱仪（LCsolution工作站、二元梯度泵、SPD-20A 型紫外检测器）；1.3监测方法由于丙戊酸钠结构中没有紫外特征吸收的基团，因此采用高效液相法测定血清中丙戊酸钠的血药浓度，需对丙戊酸钠进行衍生。
本文采用ω-溴苯乙酮为衍生化试剂,环己烷羧酸为内标，用高效液相色谱法测定血清中的VPA浓度。
1.3.1色谱条件色谱柱：HypersilODSC18柱(250×4.0mm，5μm)；流动相：甲醇∶水=75∶25；流速：1mL/min；柱温：15℃；检测波长：248nm。
1.3.2样品处理及HPLC分析精密吸取血清200μL，加内标溶液50μL，再加0.3mol/L 盐酸 150μL,摇匀,加二氯甲烷2mL，振荡提取5min，待分层完全后，充分吸取上清液离心6min（3000r·min-1），取上清液至另一干净试管，加衍生化试液、三乙胺各50μL，摇匀，置50℃～55℃水浴中衍生化反应（15min），水浴蒸干。
残渣加甲醇600μL溶解，涡旋振荡10s，离心3min（转速3000r·min-1）。
取上清液过滤进样，在上述色谱条件下测定，记录内标及VPA衍生物的峰面积。
在所定实验条件下，样品及空白血清的色谱图见图1。
由图1可见,内标及VPA衍生物的保留时间分别为8min、13.5min。
图１血浆＋内标＋丙戊酸钠ＨＰＬＣ色谱图（１：内标；２：丙戊酸钠）2 结果分析2.1不同年龄段以及伴有其他疾病（其他生理状况）时患者血药浓度监测结果不同年龄段的患者使用丙戊酸钠后，在有效血药范围内的有55例（54.46%），低于有效血药范围的有33例（32.67%），血药浓度高于有效范围的有13例（12.87%）。
（见表1）伴有其他疾病的如呼吸道感染、脑部疾病、心力衰竭等患者共51例；其他生理状况有妊娠共4例；合计55例，占总数的54.45%。
其中在有效范围内的有25例（45.45%），低于有效范围的有21例（38.18%），高于有效范围的有9例（16.36%）。
（见表2）2.2给药剂型不同时患者的丙戊酸钠血药浓度101例患者中，口服丙戊酸钠片的有74例，在有效范围的有41例（55.41%）；口服丙戊酸钠口服溶液剂型的患者有19例，在有效范围的有5例（26.32%）；使用丙戊酸钠缓释片共5例，在有效范围的有2例（40%），使用丙戊酸钠的注射剂剂型的有3例，处在有效范围的仅1例（33.33%）。
（见表3）表1 不同年龄段患者的血药浓度年龄例数血药浓度[例（%）]<50 50-100 >100<14 39 18(46.15) 17(43.59) 4(10.26)14--50 48 11(22.92) 28（58.33）9(18.75)>50 14 4(28.57) 10(71.43) 0(0)表2 伴有疾病（其他生理情况）时患者的血药浓度伴有例数血药浓度[例（%）]<50 50-100 >100呼吸道感染 5 3(60.00) 2(40.00)脑部手术后10 3(30.00) 5(50.00) 2(20.00) 妊娠 4 1(25.00) 2(50.00) 1(25.00) 脑部疾病22 8(36.36) 11(50.00) 3（13.64）急性心力衰竭 4 3(75.00) 1(25.00)其他10 3(30.00) 4(40.00) 3(30.00)表3 不同给药剂型患者的血药浓度剂型例数血药浓度[例（%）]<50 50-100 >100丙戊酸钠片74 26（35.14）41（55.41）7（9.450）丙戊酸钠缓释片 5 1(20.00) 2（40.00) 2(40.00) 丙戊酸钠口服溶液19 13（68.42）5（26.32）1（5.263）注射用丙戊酸钠 3 1(33.33) 1(33.33) 1(33.33)表4 合并用药时患者的血药浓度联用药物例数血药浓度[例（%）]<50 50-100 >100苯妥英钠 4 4（100）卡马西平 4 3(75.00) 1(25.00)苯妥英钠和卡马西平 1 1(100)氯硝西泮 1 1(100)维生素B6 10 2(20.00) 5(50.00) 3(30.00)维生素C 5 1(20.00) 3(60.00) 1(20.00)奥氮平 2 2(100)2.3合并用药情况下的丙戊酸钠血药浓度监测结果合并苯妥英钠和（或）卡马西平等药物的病例共27例，占总数的26.73%；在有效范围的有7例（25.93%），低于有效范围的有16例（59.26%），高于有效范围的有4例（14.81%）。
（见表4）3 讨论在实际应用中，患者的丙戊酸钠血药浓度与其给药剂量间的相关性较差[3]，存在多方面的影响因素，本文着重于以下几点进行分析：3.1 患者自身的病理生理年龄是其影响因素之一，如表1所示，小于14岁的39例患儿中有22例(56.41%)有效血药浓度不在有效范围内，大于50岁的不在有效血药浓度范围内为4例（28.57%）。
究其原因，小于14岁的儿童患者个体发育水平参差不齐，而且身体各项器官发育处于仍未完善，随着年龄的不断增长，儿童体重、身高增加快，血药浓度变化波动明显[4]；大于50岁的中老年患者各器官以及代谢功能逐年下降，如肝肾功能降低等原因从而影响丙戊酸钠体内过程。
因此患者的年龄是丙戊酸钠血药浓度的一个重要影响因素，尤其对于14以下的儿童和大于50岁的中老年患者，更要重视对其进行血药浓度监测。
故临床上使用丙戊酸钠时，需考虑患者的年龄因素，选择合适个体的给药方案。
伴有其他疾病（其他生理状况）亦是影响因素之一。
如表2所示，脑部疾病及脑手术后癫痫患者共55例（54.46%）。
由于脑部手术后出现继发性癫痫的风险较大，因丙戊酸钠对术后患者影响小且对治疗各型癫痫有效而作为颅脑外伤、高血压脑出血术后等预防癫痫发作的首选药物。
因其血药浓度与疗效、毒性反应密切相关，故临床上测需定丙戊酸钠血药浓度，用于反馈性调整其用量[5]。
3.2 药物剂型口服丙戊酸钠是最便捷的给药途径，儿童常选择服用口服溶液，静脉注射丙戊酸钠的情况比较少。
如表3所示，口服丙戊酸钠普通片的74例患者有效血药浓度在有效范围内的有41例（55.41%），而服用缓释制剂的5例患者中有2例（40%）在范围内，但使用缓释片总人数较少。
有文献[6]报道服用丙戊酸钠缓释片的患者其血药浓度位于有效血药浓度范围内的明显比服用普通片的多，因为缓释剂型在胃内少量释放，在肠内缓慢吸收[7],从而使药物在体内的停留时间加长，从而避免出现峰谷现象。
为了提高丙戊酸钠疗效，建议无禁忌症情况下优先选用缓释剂型。
3.3合并用药如表4所示，有26.73%（27/101）的患者采用联合用药的方式治疗癫痫。
合用卡马西平和（或）苯妥英钠的患者会导致丙戊酸钠血药浓度相较于正常情况低。
由于卡马西平、苯妥英钠均为肝药酶诱导剂，合用时可加快丙戊酸钠代谢，而导致其血药浓度下降[8]，因此联合用药似乎未必增强疗效, 反而降低了丙戊酸钠血药浓度, 导致疗效随之减弱[9]。
另外，丙戊酸钠与卡马西平联用，其肝毒性代谢产物增加[10]，所以联用时应注意肝功能变化。
丙戊酸钠与苯妥英钠竞争血浆蛋白，合用时游离苯妥英钠增加存在中毒的危险[11]，所以应同时监测苯妥英钠的血药浓度。
氯硝西泮对丙戊酸钠的血药浓度无影响，但是联用时丙戊酸钠抑制氯硝西泮代谢从而导致中毒[12]。
维生素B为辅助治疗癫痫用药，对丙戊酸钠血药浓度无影响[6]。
3.4 患者用药依从性患者依从性是已知的影响监测结果的因素之一，拒绝服药、遗漏服药或者不按医生嘱咐服药均会干扰丙戊酸钠的血药浓度。
进行血药浓度监测时，应尽量排除这一影响，以便更好的考虑和确定其他的可能因素的作用。
不规则服药是治疗儿童癫痫失败的常见原因[13]。
患儿年龄一般较小，常会拒绝服药，忘服，漏服甚至错误服药，从而导致丙戊酸钠疗效下降。