现代肿瘤医学２０１４年１月第２２卷第１期 ＭＯＤＥＲＮ ＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｊａｎ．２０１４，ＶＯＬ．２２，ＮＯ．０１ ・２２３－
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在消化系统肿瘤中的研究进展
张坤东，黄陈，裘正军
Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｉｎ ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｔｕｍｏｒｓ
Ｚｈａｎｇ Ｋｕｎｄｏｎｇ，Ｈｕａｎｇ Ｃｈｅｎ，Ｑｉｕ Ｚｈｅｎ￣ｕｎ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒ ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ Ｆｉｒｓｔ Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２０００８０，Ｃｈｉｎａ． 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅ ２１—２４ｋＤ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｍｏｌｅｃｕｌｅ，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｉｓ ａ ｍａｊｏｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ ｏｆ Ｃａｖｅｏｌａｅ。Ｃａｖｅｏｌｉｎ一
１ ｉｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｄｉｖｅｒｓｅ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｒａｎｇｉｎｇ ｆｒｏｍ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ ａｎｄ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｔｏ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓ—
ｄｕｃｔｉｏｎ．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｉｓ ａｌｓｏ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ａｉｍｓ ｔｏ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄ ｔｈｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｅｘｐｒｅｓ・
ｓｉｏｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｉｎ ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｔｕｍｏｒｓ ｗａｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ ｍａｉｎｌｙ．Ｆｉｎａｌｌｙ，ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｓｐｅｃｔ ｏｆ
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｉｎ ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｔｕｍｏｒｓ ｗａｓ ｖｉｅｗｅｄ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１；ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒ；ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ｔｕｍｏｍ
Ｍｏｄｅｍ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１４，２２（０１）：０２２３—０２２６
【指示性摘要】细胞窖蛋白一１（Ｃａｖｅｏｌｉｎ—１）为分子量２１—２４ｋＤ的膜蛋白，是Ｃａｖｅｏｌａｅ的主要结构成分，参与
胆固醇运输、囊泡转运，细胞信号转导等过程，同时与肿瘤的发生、发展和转移密切相关。本文介绍
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１的结构和功能以及在肿瘤中的作用，重点综述Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在消化系统肿瘤的表达及其临床意义，
并展望Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在消化系统肿瘤中的应用前景。 【关键词】细胞窖蛋白一１；恶性肿瘤；消化系统肿瘤
【中图分类号】Ｒ７３０．１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２—４９９２．２０１４．０１．７５
【文章编号】１６７２—４９９２一（２０１４）０１—０２２３—０４
１ Ｃａｖｅｏｌａｅ与Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１概述
Ｃａｖｅｏｌａｅ是细胞膜上凹陷呈烧瓶状的膜结构，直径为
５０一ｌＯＯｎｍ，主要由胆固醇、鞘糖脂、鞘磷脂和膜蛋白构成。
它以胞膜穴样内陷或囊泡两种形式存在于细胞内…。Ｃａｖｅ—
ｏｌａｅ存在于多种细胞中，在内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细
胞、平滑肌细胞中表达丰富 。Ｃａｖｅｏｌｉｎ为分子量２１—２４ｋＤ
的膜蛋白，是Ｃａｖｅｏｌａｅ的主要结构和调节成分，与细胞膜上
【收稿日期】
【修回日期】 【基金项目】
【作者单位】
【作者简介】
【通讯作者】 ２Ｏｌ３—０６—２０ ２０１３— ０７—．０７ 国家自然科学基金项目（编号：８１１０１８４４，８１２１０１０８０ ２７）；上海市人才发展资金项目（编号：２０１２０４０）；上海 市浦江人才计划项目（编号：１３ＰＪＤ０２４）；上海交通大 学晨星青年学者项目 上海交通大学附属第一人民医院普外科，上海市胰腺 疾病重点实验室，上海交通大学胰腺癌诊治中心，上 海２０００８０ 张坤东（１９８６一），男，山东高密人，在读硕士，主要从 事胰腺癌侵袭转移机制的研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｚｋｄ８８１００６
＠ｌ６３．ｃｏｍ 黄陈（１９７８一），男，安徽滁州人，博士，副主任医师，主
要从事普通外科、消化道肿瘤转移机制的研究。Ｅ— ｍａｉｌ：ｒｉｃｈａｒｄ—ｈｃ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ 裘正军（１９６３一），男，浙江嵊州人，主任医师，主要从 事普通外科及胰腺癌转移机制研究。Ｅ—ｍａｉｌ：ｑｉｕｗｒｙｂ ＠ｏｎｌｊＢｅ．ｓｈ．ｃｎ 的脂筏（Ｒａｆｔｓ）结合后，形态和功能发生变化，从而促进Ｃａｖｅ—
ｏｌａｅ的形成。Ｃａｖｅｏｌｉｎ家族包括Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１、Ｃａｖｅｏｌｉｎ一２、 Ｃａｖｅｏｌｉｎ一３，其中Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１又可分为ｑ、Ｂ两个亚型。
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１广泛分布于多种类型的细胞中，分子量为２２ｋＤ，有
１７８个氨基酸残基构成，是Ｃａｖｅｏｌａｅ的标志性蛋白，其编码基
因位于七号染色体长臂（７吊１．１），有３个外显子。Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１具
有特殊的构象，肽链中间疏水性的氨基酸残基（１０２—１３４）
形成发夹结构嵌入细胞膜内，亲水的Ｎ端和Ｃ端位于胞质
侧，Ｎ端氨基酸可形成寡聚体，并含有与胞内其他信号分子
结合的Ｃａｖｅｏｌｉｎ结合序列（Ｃａｖｅｏｌｉｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｍｏｔｉｆ），称为Ｃａｖｅ—
ｏｌｉｎ一１脚手架区（Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１ ｓａｆｏｌｄｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ，ＣＳＤ） 。 Ｃａｖｅｏｌａｅ和Ｃａｖｅｏｌｉｎ—ｌ参与多种细胞活动，如胆固醇运输／
囊泡转运、信号转导等。肿瘤的发生发展过程中，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一
１与细胞转化、侵袭和转移、细胞凋亡等密切相关。
２ Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与肿瘤
研究表明Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１通过参与细胞周期调控、细胞凋
亡、信号转导及基因表达调控等过程在肿瘤发生、发展中发
挥重要作用。Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１能够与多种信号蛋白相互作用（包
括ｒａｓ、Ｅｅｆ一２ｋ、ＥＧＲＦ、ＶＥＧＲＦ一２、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ、Ｎｅｕ、蛋白激酶
Ｃ等）的特殊序列结合，调节其活性，从而影响细胞的生长。
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１通过磷酸化／去磷酸化等途径与多种信号分子相
互作用，调控信号转导，从而影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、黏
附和运动 。由于Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１能够抑制某些增殖信号通路
如Ｒａｆ、Ｅｒｋ、ＭＡＷＥＲＫ激酶系统，因此该基因下调可能使细
胞过度增殖和凋亡失衡，从而导致肿瘤发生 Ｊ。Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１
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还能够调节ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ途径使细胞周期停滞，诱导细胞凋亡。
Ｃａｖｅｏｌｉｎ—Ｉ也可以抑制失巢凋亡、促进ｐ５３蛋白活性，使细
胞更利于存活和生长 Ｊ。另外，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在调控ＷＮＴ６、
ＭＭＰｓ、ＶＥＧＦ等基因表达过程中可能起到关键作用。目前
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在肿瘤中的作用机制尚未完全明确，仍需进一步
深入研究。
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在肿瘤中的作用存在两种完全不同的观点。
一种认为Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１具有抑制肿瘤的作用，另外一种认为
它对肿瘤发展具有促进作用。如在Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１基因敲除小
鼠中，其肿瘤生长和转移的速度较正常小鼠快，故认为Ｃａｖｅ—
ｏｌｉｎ一１是抑癌基因 。另外，研究发现Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在多种
癌组织（卵巢癌、甲状腺滤泡癌、小细胞型肺癌等）中低表达
或不表达 ，在肿瘤形成过程中发挥抑癌作用。而在另一方
面，许多研究也表明Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在多种癌组织（膀胱癌、前
列腺癌、食管鳞癌等）中高表达 ，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１高表达与癌
细胞分化、生长、侵袭和转移以及癌症病人的不良预后密切
相关。这些研究结果显示，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在不同类型肿瘤中的
作用是不同的，亦有研究表明Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在同一肿瘤不同
发展时期中的作用也有差异。Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１作为抑癌还是促
癌基因可能取决于肿瘤的类型及分期。Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１的表达
及其作用机制还有待于进一步研究。
３ Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与消化系统肿瘤
３．１ Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与胃癌 Ｂｕｒｇｅｒｍｅｉｓｔｅｒ等 发现与非肿瘤胃黏膜相比，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一
１总ｍＲＮＡ和蛋白分别在７４％和５４％的胃癌组织中降低，说
明Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１表达降低可能促进胃癌的进展。罗红梅等
的实验研究表明Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在胃癌的阳性表达率为３０．２％ （１３／４３），明显低于胃炎组１００％（１５／１５）；其中高分化腺癌、
中分化腺癌、低分化腺癌中的阳性率依次降低，而印戒细胞
癌及黏液腺癌中无阳性表达；浸润至浆膜或超过浆膜组的
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１表达阳性率明显低于未达浆膜组；淋巴结转移组
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１阳性率明显低于无淋巴结转移组。提示
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１的表达与胃癌细胞的分化、浸润和转移密切相
关，可能发挥抑癌基因的作用。刘斌等 用免疫组织化学技
术检测Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１蛋白在６０例胃癌组织和１４例正常胃黏
膜中的表达，发现Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在胃癌组织中表达明显降低， ｌ而甲基化率升高，表明Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１基因可能通过甲基化失
去抑癌作用，进而促进胃癌的发生和发展。
然而，亦有研究表明Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在胃癌中具有癌基因
的作用。Ｂａｒｒｅｓｉ等 ” 通过免疫组化检测到Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在
９４％的胃癌组织中表达，而在正常胃窦和贲门黏膜中不表 达，表明Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１阳性表达与胃癌密切相关。Ｓｈｉｎ等
发现胃癌细胞ＳＮＵ一５与内皮细胞的黏附与ＶＡＣＡＭ一１有
关，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１通过募集ＶＡＣＡＭ一１介导ＳＮＵ一５细胞和内
皮细胞的黏附，提示Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在胃癌细胞侵袭转移过程 中具有重要作用。Ｎａｍ等 研究发现，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在非肿
瘤胃黏膜上皮中不表达，在胃癌中呈阳性表达，且在进展期
胃癌中的表达明显高于早期胃癌中的表达；Ｃａｖｅｏｌｉｎ～１与
ｐＴＮＭ分期、肿瘤侵袭和淋巴结转移呈正相关，可以作为胃癌
不良预后的独立预测指标。以上研究表明，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１可能 促进胃癌的发生和发展，起到癌基因的作用。
在胃癌不同的研究中，Ｃａｖｅｏｌｉｎ～１表达或高或低，关于
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在胃癌中起到抑癌还是促癌作用目前尚无定论。 张坤东，等 Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在消化系统肿瘤中的研究进展
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在胃癌中表达的高低可能与实验方法、肿瘤分期
或肿瘤细胞来源有关。例如，Ｂｕｒｇｅｒｍｅｉｓｔｅｒ等” 发现Ｃａｖｅｏ—
ｌｉｎ一１在原发肿瘤来源的细胞系（ＡＧＳ和ＳＮＵ一１）中低表
达，而在转移来源的细胞系（ＭＫＮ一７、ＭＫＮ一４５、ＮＣＩＮ８７、
ＫＡＴＯ—ＩＩＩ和ＳＮＵ一５）中高表达。因此，在胃癌发生发展中 Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１具体起到促癌作用还是抑癌作用可能与胃癌细
胞的来源有关。 ３．２ Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与胰腺癌
２００１年，Ｃｒｎｏｇｏｒａｃ—Ｊｕｒｃｅｖｉｃ等 采用ｃＤＮＡ微阵列方
法对胰腺癌细胞进行癌基因筛选，首次发现胰腺癌细胞中
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１表达上升，且为正常胰腺组织的２．４倍。从此学
术界展开了对Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与胰腺癌关系的探讨。
Ｔａｎａｓｅ等 发现，Ｃａ，￣ｅｏｌｉｎ～１在胰腺癌癌细胞中高表 达，在癌旁导管细胞或实质细胞中极少表达，而在正常胰腺
组织导管细胞或实质细胞中不表达。且Ｃａｖｅｏｌｉｎ～１表达水
平与肿瘤直径、分期与分级呈正相关。提示Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１可
能是预测胰腺癌的肿瘤标记物。
Ｓｕｚｕｏｋｉ等” 用免疫组化技术对７９例胰腺癌患者和７
例慢性胰腺炎患者组织标本进行研究，发现３２例胰腺癌标 本Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１表达阳性，而癌旁正常胰腺导管上皮和所有
慢性胰腺炎标本的胰腺导管上皮Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１极少或不表 达；Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１的表达与肿瘤直径、组织病理学分级和不良
预后呈正相关。提示Ｃａｖｅｏｌｉｎ～１可能作为一种癌基因，促
进了胰腺癌的发生与发展。
我们之前的研究 也发现Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在胰腺癌组织中
高表达，且与胰腺癌分级、分期和转移有关，可能是一种癌基
因。进一步研究发现，Ｃａｖｅｏｌｉｎ～ｌ在多种胰腺癌细胞系中高 表达，高转移胰腺癌细胞系（Ｌ３．７，Ｐａｎｃ０２一Ｈ７）与低转移胰
腺癌细胞系（ＣＯＬ０３５７，Ｐａｎｅ０２）相比，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１表达较高，
转染Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１的ＣＯＬ０３５７细胞体外侵袭和迁移能力、体
内生长和转移能力增强，而ｓｉＲＮＡ干扰后的ＬＪ３．７细胞体外 侵袭和迁移能力、体内生长和转移能力下降。提示，
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与胰腺癌的侵袭和转移密切相关，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１高
表达促进胰腺癌细胞的侵袭和转移。另外，我们还发现
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１表达水平与间质细胞或上皮细胞形态及ＥＭＴ分
子标志有关，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１可能通过诱导胰腺癌细胞ＥＭＴ从 而促进胰腺癌的侵袭和转移 。然而Ｓａｌｅｍ等Ⅲ 发现
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１可使胰腺癌细胞重获上皮表型，促进细胞分化，
维持细胞膜Ｅ—ｃａｄｈｅｒｉｎ的表达，因此Ｓａｌｅｍ认为Ｃａｖｅｏｌｉｎ一
１是抑癌分子。两种不同结果和观点的产生可能与采用不同
胰腺癌细胞系及实验方法有关。
３．３ Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１与结直肠癌 Ｂｅｎｄｅｒ等 用Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ和Ｎｏｒｔｈｅｒｎ ｂｌｏｔ技术检测
Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１蛋白和ｍＲＮＡ在多种结肠癌细胞系中的表达，与 对照组ＭＤＣＫ（Ｍａｄｉｎ—ＤａＶｙ ｃａｎｉｎｅ ｋｉｄｎｅｙ）细胞相比，结肠
癌细胞系Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１蛋白和ｍＲＮＡ表达水平较低。Ｂｅｎｄｅｒ
等 进一步检测了Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在结肠癌组织中的表达，发
现与正常组织相比，Ｃａｖｅｏｌｉｎ—ｌ在结肠癌组织上皮细胞和基
质中低表达。为明确Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１表达在肿瘤形成过程中的 作用，Ｂｅｎｄｅｒ等构建Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１表达载体，并将其转染进入
ＨＴ２９和ＤＬＤ１细胞，Ｃａｖｅｏｌｉｎ一１在ＨＴ２９和ＤＬＤ１细胞中表
达升高，抑制肿瘤细胞在裸鼠体内的致瘤能力。提示Ｃａｖｅｏ—
ｌｉｎ一１在结肠癌进展中可能起到抑癌基因的作用。