第２８卷第１期
２０１９年３月淮海工学院学报（
自然科学版
）
Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
（
Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ．２８ Ｎｏ．１
Ｍａｒ．２０１９
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－６６８５．２０１９．０１．０１５利奈唑胺合成新进展＊?
吴煜然１ａ，任抒婷１ａ，刘书豪１ａ，王有宪１ａ，王 蕾１ａ，刘玮炜１ａ，ｂ，２
（１．淮海工学院ａ．药学院；ｂ．江苏省海洋药物活性分子筛选重点实验室，江苏连云港 ２２２００５；
２．江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港
２２２００５
）
摘 要：利奈唑胺是第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性球菌引起的感
染．利奈唑胺独特的作用部位和作用方式使其不易与其他抗菌药发生交叉耐药，具有良好的治疗效果，在临床上得到广泛应用．综述了近５年利奈唑胺的合成方法，并对各种方法进行了分析比较．
关键词：利奈唑胺；合成方法；噁唑烷酮中图分类号：ＴＱ４６５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７２－６６８５（２０１９）０１－００６４－０４
Ｎｅｗ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ＬｉｎｅｚｏｌｉｄＷＵ Ｙｕｒａｎ１ａ，ＲＥＮ Ｓｈｕｔｉｎｇ１ａ，ＬＩＵ Ｓｈｕｈａｏ１ａ，ＷＡＮＧ Ｙｏｕｘｉａｎ１ａ，ＷＡＮＧ Ｌｅｉ １ａ，ＬＩＵ Ｗｅｉｗｅｉ
１ａ，ｂ，２
（１．ａ．Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ；ｂ．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋｅｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｏｆ Ｍａｒｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｃｒｅｅｎｉｎ
ｇ
，
Ｈｕａｉｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ；２．Ｊｉａｎｇｓｕ Ｍａｒｉｎｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｉａｎｙｕｎｇａｎｇ ２２２００５，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ，ｗｈｉｃｈ ｉｓ ｍａｉｎｌｙ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｉｎ
－
ｆｅｃｔｉｏｎ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ Ｇｒａｍ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂａｃｔｅｒｉａ．Ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｓ ｎｏｔ ｅａｓｙ ｔｏ ｃｒｏｓｓ－ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉ
－
ｂｉｏｔｉｃｓ ｂｅｃａｕｓｅ ｏｆ ｉｔｓ ｕｎｉｑｕｅ ｓｉｔｅ ａｎｄ ｍｏｄｅ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ．Ｉｔ ｈａｓ ｇｏｏｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ａｎｄ ｈａｓ ｂｅｅｎ
ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｆｉｖｅ ｙｅａｒｓ ｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ，ａｎｄ ｔｈｅ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｅｔｈｏｄｓ ｗｅｒｅ ａｎａｌｙｚｅｄ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｅｄ．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｍｅｔｈｏｄｓ；ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ
利奈唑胺（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ），化学名为（Ｓ）－Ｎ－［［３－［３－氟－４－（４－吗啉基）苯基］－２－氧代－５－噁唑烷基］甲基］－乙酰胺，２０００年获得美国ＦＤＡ批准上市，是第一个化学全合成的应用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，主要用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（ＭＲＳＡ）以及耐万古霉素肠球菌（ＶＲＥ）引起的感染［１－２］．与其他药物不同，利奈唑胺具有独特的作用机制，它不影响肽基转移酶活性，只作用于翻译系统的起始阶段，抑制ｍＲＮＡ与核糖体连接，阻止７０Ｓ起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成［３－４］．因其独特的作用位点和作用方式，利奈唑胺不易与其他抑制蛋白合成的
抗菌药发生交叉耐药，同时在体外也不易诱导细菌耐药性的产生，对革兰氏阳性球菌有着很好的抑菌活性，是一种极具临床应用价值的新型抗菌药［５－６］
．
噁唑烷酮母核的构建是利奈唑胺（结构式见图
１）合成中的关键步骤，可通过异氰酸酯与环氧乙烷反
应，或酰胺与卤代醇的取代成环反应合成，也可直接引入该噁唑酮结构［７－８］
．本文介绍了近５年利奈唑胺
合成的进展，并比较了各种合成方法，以便为利奈唑胺的制备寻找一条更适合工业化生产的合成路线．
＊收稿日期
：
２０１９－０２－０４；修订日期：２０１９－０２－２７
基金项目：江苏省高校优势学科建设工程资助项目；江苏省研究生科研与实践创新计划项目（ＫＹＣＸ１８－２５８０，ＫＹＣＸ１８－２５８８
）；
江苏省海
洋生物技术重点实验室开放课题（ＨＳ２０１４００７）；国家海洋公益性行业科研专项（２０１５０５０２３）；连云港市“５２１工程”资助项目
（ＬＹＧ５２１０５－２０１８０２３
）
作者简介：吴煜然
（
１９９６－），女，江苏泰州人，淮海工学院药学院硕士研究生，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）２５４１９７３５６０＠ｑｑ．ｃｏｍ．
通讯作者：刘玮炜（１９６５－），女，江苏滨海人，淮海工学院药学院教授，博士，主要从事有机合成方面的研究，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｌｉｕｗｅｉｗｅｉ２５５＠１６３．ｃｏｍ．图１ 利奈唑胺的结构式Ｆｉｇ．１ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａ ｏｆ ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ
１
合成方法分析比较
１．１ 合成方法１ＭｃＣａｒｔｈｙ［９］以３，４－二氟苯甲酸４为原料，通过Ｃｕｒｔｉｕｓ重排生成异氰酸酯中间体７，与手性环氧化物３反应得到关键中间体希夫碱８，最后酸催化水解希夫碱后乙酰化得到利奈唑胺（见图２）．此路线反应条件比较温和，且其中的关键中间体８由结晶固体从反应混合物中分离出来，无需经过柱层析法提纯，但引入氨基的环节仍旧使用了叠氮钠，反应过程存在较大的安全隐患．１．２ 合成方法２白平等［１０］以中间体３－氟－４－吗啉基苯胺９在三氟甲磺酸锂催化下与Ｒ－环氧氯丙烷直接缩合，得到（Ｒ）－Ｎ－（３－氯－２－羟基丙基）－３－氟－４－吗啉基苯胺１０，经氯甲酸甲酯酰化后，通过Ｇａｂｒｉｅｌ
反应及酰化反
应，最终得到利奈唑胺（见图３
）
．此合成路线仅４步
反应，过程中用三氟甲磺酸锂代替了叔丁醇锂和正丁基锂，原料易得，且整个反应过程无需在低温下进行，操作简便，总收率达到６３％．
图２ 合成路线１
Ｆｉｇ．２ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ １
图３ 合成路线２
Ｆｉｇ．３ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ２
杨勇等［１１］以４－氯乙酰乙酸乙酯１３为起始原料
，
经不对称还原、乙酰化反应得到中间体（Ｓ）
－３－乙酰
氧基－４－氯丁酸乙酯１５．该中间体与３－氟－４－吗啉基苯胺９缩合后再经氨解、霍夫曼降解、乙酰化、环合等一系列反应得到利奈唑胺（见图４）．该路线避免了易燃易爆物和有毒试剂的使用，反应条件温和，操作简便，所得成品纯度高，但在构建噁唑烷酮五元环
时使用了ＣＤＩ
等价格相对较高的试剂，成本较高．
５６
第１期吴煜然等
：
利奈唑胺合成新进展图４ 合成路线
３
Ｆｉｇ．４ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ３
徐辉等［１２］以３，４－二氟硝基苯为原料合成了中
间体３－氟－４－
吗啉基苯胺９．合成反应所使用的碱为三乙胺，易于挥发，价格较高．甲酸铵作为硝基的还原剂，虽然可以不使用高压釜，但在反应后投入的甲酸铵会变成碳酸铵，并在后处理过程中进入污水，给污水处理带来较大压力，且影响产物纯度．２０１８年Ｊａｎａｋｉｒａｍｕｄｕ等［１３］改进了中间体９的合成方法，用低价、低毒易处理的无机碱碳酸钠代替三乙胺，以铁粉还原硝基，对环境和设备危害小，更符合扩大生产使用原则（见图５）．图５ ３－氟－４－吗啉基苯胺的合成Ｆｉｇ．５ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ３－ｆｌｕｏｒｏ－４－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｙｌ ａｎｉｌｉｎｅ１．３ 合成方法３金磊等［１４］从可工业化生产放大的角度，将３－氟－４－吗啉基苯胺９，经酰化反应生成Ｎ－Ｃｂｚ保护的中间体Ｎ－苄氧羰基－３－氟－４－吗啉基苯胺２４，与（Ｓ）－１－乙酰氨基－２－乙酰氧基－３－氯丙烷２３环合生成利奈唑胺，总收率达到７０％（见图６）．该工艺反应条件温和，使用的试剂低危、低毒，是环境友好型生产放大工艺．袁东升［１５］对该合成方法进行了改进，在惰性溶剂中，使用碱性催化剂叔丁醇锂，促进中间体２４与卤代烃２５发生亲核取代反应，并作为缚酸剂中和生成的氯化氢．同时，活化羟基进攻酰胺的羰基成环，得到目标噁唑酮结构．选用Ｐｄ／Ｃ作为催化剂脱苄
基保护基，最后乙酰化，仅通过３步反应完成目标产物利奈唑胺的合成（见图７）．此合成路线反应条件更为绿色温和，中间产物以及最终产物纯化操作更简便，总收率高，产品纯度好，产物的立体构型得到保持，易于实现工业化放大生产．
图６ 合成路线
４
Ｆｉｇ．６ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｒｏｕｔｅ ４
１．４ 合成方法４滕江波等［１６
］将易于获得的４－溴－３－氟苯胺２８上
Ｃｂｚ保护，与（Ｓ）－Ｎ－［２－乙酰氧基－３－氯丙基］乙酰胺
反应合成了利奈唑胺的中间体（Ｓ）－Ｎ－［（３－（
３－氟－４－
溴苯基）－２－氧代－５－恶唑烷基）甲基］乙酰胺
３０
，合成
路线如图８所示．此路线反应条件温和，操作简单，收率高，产物纯度高，成本低，适合于工业生产，且中间体３０
的合成对进一步合成利奈唑胺和以后开发
噁唑烷酮类新药化合物均具有重要意义．
６６淮海工学院学报
（自然科学版）
２０１９年３
月