第２５卷第４期大学化学２０１０年８月

取代酞菁光敏剂的光动力疗法研究进展’吴丽荣黄丽英”许慧（福建医科大学药学院福建福州３５０００４）

摘要酞菁类化合物作为新一代光敏剂用于光动力学治疗癌症，因表现出良好的光动力活性、靶组织选择性和低毒等优点而备受关注。本文对近几年取代酞菁光敏剂的光动力疗法研究进展作一简单介绍。

据世界卫生组织（ＷＨＯ）国际癌症研究中心报道，每年诊断出的癌症新患者达１２００万，死亡人数７００万；癌症将取代心脑血管病成为威胁人类生命的头号杀手。长期以来，世界各国一直在投入巨资用于研究治疗癌症的新药。专家预测世界抗癌药物的市场年递增１３％…。肿瘤，特别是恶性肿瘤是人类２１世纪期待攻克的主要难题之一。因此，肿瘤预防药物的研究已成为目前国内外肿瘤学和药学的研究热点之一。光动力疗法（ＰＤＴ）又称光敏疗法、光化学疗法，是现代肿瘤微创或无创治疗的最新进展。ＰＤＴ广泛用于治疗各种肿瘤，如鳞状细胞癌、上皮内上皮瘤和光化性角化病等旧Ｊ，以及肺癌【３Ｊ、食管癌”１和乳腺癌＂１等。影响ＰＤＴ效果的关键因素之一是光敏剂，能作为光敏剂的酞菁配合物以其高效低毒的优点成为人们研究抗肿瘤药物的焦点。目前已有几种酞菁配合物进入临床试用，如俄罗斯的Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｅ（一种磺化酞菁铝光敏剂），美国的Ｐｃ４（一种轴向带有季胺基的硅酞菁），瑞典的脂质体包裹的酞菁锌㈤】。我国福州大学黄金陵和陈耐生两位教授领导的课题组成功研制了新型抗癌光敏剂“福大赛因”，这是一种双取代酞菁化合物——二磺基二邻苯二甲酸亚胺甲基酞菁锌二钾盐，是中国第一个全化学合成的抗癌光敏剂。该药物已获得两项国家发明专利授权，并开始进入临床一期实验。酞菁（图１）是具有四氮杂四苯并卟啉结构的化合物，它由４个异吲哚环组成，在酞菁分子结构中，中心的氢原子可被金属元素取代后形成金属酞菁配合物。绝大多数无取代酞菁及其金属配合物溶解性不好，不利于在体内的转运。通过在酞菁分子上引一一

入取代基，可以改善其溶解性、稳定性，聚集倾向和吸收特性等，从而

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调节药物在体内的转运和穿透癌细胞的能力以及肿瘤组织对药物的轧南ｋ√

摄取等。《ｉＮ

因此，在酞菁金属配合物上引入适当的取代基一直是人们重视的厂≈掣。＼ＧｐＮ～◇

·基金资助：福建省自然基金项目（Ｎｏ．Ｃ０７１００２５）¨通讯联系人，Ｅ—ｍａｉｌ：ｆｊｍｕｈｌｙ８８＠ｓｉｎａ．ｃｏｒｎ

图１酞菁分子的结构

万方数据课题。取代基既可以取代周环上的氢（即周环取代），也可以加到中心金属的轴向上（即轴向配位）。根据取代基的种类、数目、位置等不同情况，本文将目前研究较多的取代酞菁金属配合物分别按以下几种类型逐一介绍。

１对称性取代１．１四取代四取代是指在酞菁外周每个苯环上同时只有一个ｄ氢（或同时只有一个口氢）被同一种基团取代。迄今报道的四取代酞菁光敏剂的研究较多。ＧａｏＬｉｎｇ－ｄｏｎｇ等¨１合成了一系列４，８，１２，１６．四（多氟烷氧基）金属酞菁化合物，这些化合物在大多数有机溶剂中是可溶的，在Ｑ带６７０～６９５ｎｍ处和Ｂ带３０２～３６０ｎｍ处有最大吸收，说明适用于ＰＤＴ治疗。另外他们还报道了１８１以四．（三氟乙氧基）酞菁锌（图２）与乳化剂普郎尼克Ｆ６８形成的复合物作为光敏剂，用骨髓瘤细胞做ＰＤＴ离体试验。光照（＞６１０ｎｍ）２４ｈ后，细胞明显被抑制，而光敏剂为１００ｍｇ／ｍＬ时细胞即死亡，表明该化合物具有明显的光动力活性。可见通过引入多氟烷氧基来增加脂溶性，可提高光敏剂在癌组织中的选择性。

ＣＦｌＣＨ

ＣＦ３ＣＨ图２四·（三氟乙氧基）酞菁锌的结构

周锦兰等人一１报道了在红光区具有良好ＰＤＴ抗癌活性的新型四酰胺基取代铝酞菁光敏剂（图３），以４．硝基邻苯二甲酸为原料，用苯酐尿素法合成了四氨基铝酞菁（ＴＡＡｌＰｃ）、四乙酰胺基铝酞菁（ＴＡｃＡＡＩＰｃ）、四丙酰胺基铝酞菁（ＴＰｒＡＡＩＰｃ）和四丁酰胺基铝酞菁（ＴＢｕＡＡＩＰｃ）。并测定了其在输出波长５３２ｎｍ下的光动力抗癌活性，结果表明，剂量至４０ｍｇ／ｋｇ时，抑瘤率依次为３９．１６％，４２．８１％，４０．５６％和５１．８２％。在此剂量下，四丁酰胺基铝酞菁表现出较高的光动力治疗抗癌活性。

２图３新型四酰胺基取代铝酞菁化合物的结构式９Ｎ＆丫∥＋／Ｎ人

万方数据ＣｌａｒａＦａｂｒｉｓ和ＭａｒｉｎａＳｏｎｃｉｎ等‘１０１研究了以１（４），８（１１），１５（１８），２２（２５）．四．［３．（，ｖ，Ｊ７、ｒ，

Ⅳ．三甲胺基）苯氧基酞菁锌碘化物（ＲＬＰ０６８）（图４）为光敏剂的在体试验。试验结果显示：这种酞菁锌衍生物具备作为ＰＤＴ光敏剂的良好性质，如高光敏活性、能快速渗透且局限在表皮层。ＲＬＰ０６８的单线态氧的量子产率比未取代的锌酞菁高１．３倍，且介导的光动力治疗不会导致皮肤功能上或形态学上不可逆的或持久的改变，副作用小，是一种很有应用前景的ＰＤＴ试剂。

图４ＲＬＰ０６８的化学结构黄剑东等‘１１３将乙酰哌嗪苯氧基引入到酞菁锌的周环，得到了ａ位四取代的酞菁锌和口位四取代的酞菁锌，即ａ（口）一四（４－（４－乙酰哌嗪）苯氧基））酞菁锌（ｃ帅Ｈ，：Ｎ。。Ｏ。ｚｎＰｃ）（图５）。同时，制备了ｌ－ＢＳＡ，２－ＢＳＡ，１·ＨＡＳ，１－ａｐｏＴｆ和１．Ｆｅｌｒｆ等以非共价键结合的酞菁一蛋白质复合物。离体光动力活性测试实验结果显示复合物的活性较高，对ＭＣＦ－７乳腺癌细胞具有光动力杀伤能力。说明该类型的复合物有望发展为靶向型的光敏剂，值得进一步开展研究。映∥

图５口（卢）－四（４－【４－乙酰哌嗪）苯氧基）酞菁锌的结构３万方数据ＹｓｌａｓＥＩ等¨２１研究了２，９，１６，２３．四（甲氧基）酞菁锌作为光敏剂对人体喉癌细胞Ｈｅｐ－２

的ＰＤＴ效果。这种化合物能有效地渗透到培养的癌细胞的细胞质并局部地集中在溶酶体，诱导细胞凋亡。在光照下，ｚｎＰｃ（ＯＣＨ，）。对Ｈｅｐ－２细胞有很敏感的光动力效应，而在暗处没有细胞毒性，有望成为临床上ＰＤＴ的理想光敏剂。李晓丽等¨纠先合成了两亲性口．四（对羟甲基苯氧基）酞菁锌（Ⅱ），用苏木精一伊红染色法（ＨＥ染色法）和四唑盐比色法（Ｍ１Ｔｒ法）研究了该化合物对Ｂｅｌ－７４０２人体肝癌细胞的抑制作用。实验结果表明，当质量浓度为５０ｍｇ／Ｌ时，抑癌率达６７％，其ＩＣ∞＝３０．１ｍｇ／Ｌ。同年他们又合成了［１４］ａ．四（对羟甲基苯氧基）酞菁锌（Ⅱ）（合成路线见图６），在光诱导条件下，采用四甲基偶氮唑蓝比色法研究了此酞菁锌配合物对Ｂｅｌ－７４０２细胞抑制作用，考察了质量浓度对配合物的抑瘤效果的影响。质量浓度为１００ｍｇ／Ｌ时，抑癌率可达６５．Ｏ％，圯∞约为６４．４ｍｇ／Ｌ。可见，这两种酞菁锌是很有潜力的抗癌光敏剂。

Ｃ．Ｈ２０Ｈ臼

０ＺｎＣｌ２／ＤＢＵｎ－Ｃ，ＨｔｌＯＨ，ｒｅｆｌｕｘ

ＣＨ２０Ｈ图６口－四（对羟甲基苯氧基）酞菁锌（Ⅱ）的合成

除了以上介绍的几种四取代酞菁外，在表１列举了近年来研究的一些具有光动力活性的四取代酞菁。表１某些具有光动力活性的四取代酞菁

１．２八取代八取代指在酞菁外周每个苯环上两个ａ氢（或两个口氢）同时被同一种基团取代。４

万方数据ＶｉｔｔａｒＮＢ等‘２５１研究了一种新型酞菁衍生物２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４．八（（Ⅳ，Ⅳ－二甲氨基）乙硫基）锌酞菁（图７）的光动力效应，以它为光敏剂对人体乳腺癌细胞ＭＣＦ－７Ｃ３和Ｂａｌｂ／ｃ（系）小鼠皮下植入腺癌细胞ＬＭ２作ＰＤＴ实验。结果表明：该配合物具有光动力活性并主要通过诱导坏死途径杀伤癌细胞。

Ｒ

ＲＲ＝ＳＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２

图７２。３。９，１０，１６，１７，２３。２４－八（（Ⅳ，Ｍ二甲氨基）乙硫基）酞菁锌的结构式

ＭａｃｈａｄｏＡＨ等Ⅲ】研究了以八溴酞菁锌ＺｎＰｃＢｒ（８）为光敏剂对Ｌ９２９细胞的ＰＤＴ效果。结果显示：ＺｎＰｃＢｒ（８）在浓度为１ｉｘｍｏｌ／Ｌ时ＰＤＴ效果最显著，１ｈ后抑癌率６３％，１２ｈ后达９９％，２４ｈ后达１００％。试验同时证实ＺｎＰｃＢｒ（８）介导的ＰＤＴ在Ｌ９２９细胞中诱导线粒体依赖的细胞凋亡。陈燕梅和黄剑东等【２刊利用光谱法研究了２，３，９，１０，１６，１７，２３，２４一八（３，５一二羧基苯氧基）酞菁锌（图８）与白蛋白ＢＳＡ（或ＨＳＡ）的相互作用，制备分离得到了该化合物与白蛋白ＢＳＡ（或ＨＡＳ）的组成比为１：１的复合物。在复合物中，该种酞菁锌以单体形式存在，吸收波长在６８５ｎｍ处，这对发挥光敏活性是很重要的。研究结果显示该复合物有可能是具有靶向功能的光敏剂。

Ｒ

ＲＲ＿一ＯＨＨ图８２，３，９，１０，１６，１７。２３，２４－八（３，５－二羧基苯氧基）酞菁锌的结构

Ｍ．Ｊ．Ｃｏｏｋ等Ⅲ１合成了１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５－八（癸基）酞菁锌（ＺｎＯＤＰｃ）和１，４，８，１１，１５，１８，２２，２５一八（戊基）酞菁锌（ＺｎＯＰＰｃ）。ＬａｒｓＫａｅｓｔｎｅｒ等【２９１用这两种化合物作为ＰＤＴ的光敏剂进行体外试验，二者都具有良好的光敏活性，有望用于治疗银屑病。Ｉ．Ｇ．Ｍｅｅｒｏｖｉｃｈｍｌ研究了八４，５一癸硫基．３，６．氯酞菁的光敏活性，该化合物在７３０ｒｉｍ处有最大吸收。给药５ｈ后，用激光（波长为７３２ｎｍ，功率密度为１００～３００ｍＷ／ｃｍ２）照射２０～３０分钟，光敏剂对大多数动物的Ｅｒｌｉｃｈ癌细胞生长的抑制率可达到１００％。５

万方数据