高分子聚合物作为药物缓释载体的应用 董豫敏 101613 (College of material science and engineering of Tongji University, Shanghai ,201804) 摘要：通过SITP项目，研究并了解了生物医用高分子的应用和发展

前景。并且简单介绍了高分子药物载体的制备方法和优点，以及所面临的问题。 关键词： 微胶囊 缓释 靶向性 Abstract ：Through the SITP project, to study and have an understanding of biomedical polymer applications and development prospects. And briefly introduce a method of the preparation and advantages of the polymeric drug carrier, and the problems faced. Keywords: Micro-Capsule Sustained-release Targeting ability 随着科学的发展，生物医用高分子在人们生活中的应用越来越广泛，尤其是在高分子缓释药物的临床医疗应用上。高分子缓释药物载体药物的缓释是近年来人们研究的热点。高分子药物控制释放体系又称作微胶囊技术，是用成膜材料把固体或液体包覆形成微小粒子的技术,可以保护芯材物质免受环境影响。囊壁可以屏蔽囊心的颜色、气味,改变物质质量、体积、状态或表面性能,隔离活性成分,降低挥发性。这种新的技术不仅能提高药效，简化给药方式，大大降低药物的毒副作用,而且纳米靶向控制释放体系使药物在预定的部位，按设计的剂量，在需要的时间范围内，以一定的速度在体内缓慢释放，从而达到治疗某种疾病的目的。一次性注射或口服的高分子疫苗制剂的开发，将克服普通疫苗需多次注射方能奏效的缺点，提供一个简单、无毒副作用、十分安全的新方法而受到人们的重视。基因治疗是导入正常基因于特定的细胞(癌细胞)中, 对缺损或致病的基因进行修复，或者导入能够表达出具有治疗癌症功能的蛋白质基因，或导入能阻止体内致病基因合成蛋白质的基因片段来组织致病基因发生作用，从而达到治疗的目的。基因疗法的关键是导入基因的载体，只有借助载体, 正常基因才能进入细胞核内。目前，高分子纳米材料和脂质体是基因治疗的理想载体，其中，高分子聚合物胶束药物载体稳定性好、载药能力强、粒径小等优点，是一类很有潜力的药物传输系统，它有力地拓展了胶体系统在药物控释、靶向等方面的应用。 目前应用高分子聚合物胶束药物载体最多的领域是抗癌药物和抗心血管病类药物(如强心苷)，因为它们具有极高的生物毒性而较少有生物选择性，因此通常利用生物吸收性材料作为药物载体将药物活性分子投施到人体内以扩散、渗透等方式实现缓慢释放。通过对药物医疗剂量的有效控制能够降低药物的毒副作用减少抗药性提高药物的靶向输送减少给药次数减轻患者的痛苦并且节省财力、人力、物力。目前存在时间控制缓释体系(如“新康泰克”等理想情形为零级释放)、部位控制缓释体系(脉冲释放式)。近年来研究较多的是利用聚合物的相变温度依赖性(如智能型凝胶)在病人发烧时按需释放药物还有利用敏感性化学物质引致聚合物相变或构象改变来释放药物的物质智能响应型释放体系。高分子药物(带有高分子链的药物和具有药理活性的高分子)如抗癌高分子药物(非靶向、靶向)、用于心血管疾病的高分子药物(治疗动脉硬化、抗血栓、凝血)、抗菌和抗病毒高分子药物(抗菌、抗病毒、抗支原体感染)、抗辐射高分子药物、高分子止血剂等。 以下是我所在小组的SITP项目 《具有可控破裂特征的智能胶束制备与药物控释研究》 1. 以芘甲醇为引发剂，己内酯为单体，通过开环聚合制备以芘分子和羟基双封端的聚己内酯(Py-PCL-OH)。将Py-PCL-OH与氯乙酸反应，得到Py-PCL-COOH。进一步与与胱胺进行DCC反应，得到Py-PCL-SS-NH2。用2-溴丁酸作引发剂，ATRP合成PDEA-COOH。最后，Py-PCL-SS-NH2和PDEA-COOH反应，得到Py-PCL-SS-PDEA两亲性共聚物。反应路线如下： 2. 该共聚物含有疏水的PCL和亲水的PDEA链段，可以通过调节pH值来控制其在水溶液中的胶束形成。如果投入药物分子，如抗癌药物喜树碱（CPT），则可以自组装得到载有药物的纳米胶束载体。共聚物自组装为具有荧光性能的纳米胶束的示意图如下：

3. 加入谷胱甘肽，使得二硫键断裂，胶束完全破裂，药物分子释放出来。研究其药物释放效率。示意图如下所示。 由上图可以看出以高分子缓释药物载体主要有以下几个研究方面： 1.聚合物胶束系 聚合物胶束系指在水介质中能够自组装成具有核-壳结构的两亲性聚合物纳米胶束，具有热力学和动力学稳定、可脱水贮存及自然水合等突出特点，且在体内具有长循环特征，能够将药物靶向到肿瘤等组织，增强细胞膜渗透。 1.1 两亲性聚合物胶束制备方法

1.1.1聚合物胶束的自组装 两亲性共聚物形成聚合物胶束两亲性共聚物由于亲水链段和疏水链段在水 中的溶解度存在差异，因此在水中会自组装形成聚合物胶束。聚合物胶束具有较 低的临界胶束浓度、较大的增容空间，结构稳定并且依据聚合物疏水链段的不同 性质可以通过化学、物理以及静电作用等方法包裹药物。如果药物是与形成胶束 共聚物的疏水部分通过化学键或静电作用连接的，它的载药过程与胶束形成过程 同时发生，如果药物通过物理包埋的方法，载药过程依赖于胶束的制备过程。 1.1.2复相乳液法 药物微胶囊的制备大多使用界面聚合或原位聚合等化学方法。这些方法在制备过程中药物容易发生反应，且壁材薄而多孔，包覆的小分子药物会很快渗透,较难达到缓释或控制释放的目的。而利用复相乳液法则可解决此类问题。 例如复相乳液法制备聚乳酸(PLA) / 胰岛素缓释微胶囊的制备工艺：以聚乳酸为包裹载体,胰岛素为模型药物，通过复相乳液法制备出胰岛素缓释微胶囊。实验采用复相乳液法，将壁材聚乳酸溶液和胰岛素水溶液形成的初乳化体系以微滴状态分散到水介质中，然后通过加热和溶剂萃取使壁材中的溶剂逐渐去除，溶质聚乳酸析出并将形成壁囊。此方法优点在于溶剂挥发时,聚乳酸层夹在两水相之间，阻碍内水相中药物的渗透.较同一材料采用其它方法制备的微球，初乳稳定性高，具有更高的载药量和包封率。而且聚乳酸可降解为能被人体吸收和代谢的乳酸，无毒害作用。相比较一般的化学法，复相乳液法乳液稳定性好，基本都在94. 8 %以上，制备的药物缓释微胶囊包覆率较高，有利于长期保存。且结果显示,制备的微胶囊表面光滑圆整,平均粒径在4μm 左右. 复相乳液法制备载药微球工艺简单,乳液稳定性好,可以负载具有生物活性的药物. 1.2 两亲性聚合物胶束形成机理 与小分子表面活性剂的自组装原理相似，两亲性嵌段共聚物的亲水链段、疏水链 段的溶解性存在极大差异，在水性环境中能自组装形成亚微观范围的聚合物胶束。 这种胶束具有相对较窄的粒径分布及独特的核-壳结构，在水性环境中其疏水基 团凝聚形成内核并被亲水性链段构成的栅栏所包围。 1.3 药物靶向性的实现 ①带有标记片段，可以与目标细胞实现特异性结合，因此实现生物靶向性。 ②纳米结构以及亲水的外壳使其由于EPR①效应而易于在肿瘤组织蓄积，实现被动靶向； ③亲水的外壳还为胶束的1进一步修饰(如连接靶向配基)提供了合适的活性基

① EPR实体瘤的高通透性和滞留效应 实体瘤的高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR） 正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR效应。 EPR效应促进了大分子类物质在肿瘤组织的选择性分布，可以增加药效并减少系统副作用。 团，有可能实现智能靶向。 ④通过引入对酸、碱、温度、酶敏感的结构因子，使微胶囊实现环境智能靶向。 智能靶向的种类有很多，例如： 温度智能型 pH智能型 pH和温度双敏感性胶束 1.4聚合物胶束系载体的缺陷 自组装微粒的制备通常采用往良溶剂溶液中添加不良溶剂、改变溶液的温度或直接融入特定溶剂的方法。由于高分子链的活动能力小，受动力学因素的控制，通常难以达到热力学平衡状态，从而影响可重复性。此外，受分子间非共价键的相互作用和界面张力的限制，所制得的微粒稳定性不是很高，因此以后的主要研究方向就是靶向性和稳定性。 对于复相乳液聚合而言，目前存在的问题是不同的肿瘤组织EPR效应(实体瘤的增强渗入停滞效应)存在差异，因此单纯应用EPR效应的第一代胶束临床实验的结果并不很理想。相信同时应用EPR效应和肿瘤特异性靶向技术，如引入pH敏感基团、温敏基团、受体、配基为特点的第二代智能型胶束将在肿瘤疾病的治疗中发挥更好的作用。

参考文献： ① The Approaches and Methods of Water-borne Polyurethane Modified with Acrylate by Li Zhengmei Qian Yi Li Wei Qian Zhiguo ② 《纳米胶囊的制备及其在药物剂型领域的应用》 作者： 赵德，慕卫，刘峰，金菊，魏光 ③ 《复相乳液法制备聚乳酸/胰岛素缓释微胶》 作者：马爱洁，张玉祥，陈卫