广东医学２０１５年５月第３６卷第９期　ＧｕａｎｇｄｏｎｇＭｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｍａｙ．２０１５，Ｖｏ１．３６，Ｎｏｔ　９　

伊立替康联合替　

结直肠癌的效果　吉奥　

术　・１４２１・　

Ｉ｝盆　束　用　药研究　

改良化疗方案治疗转移性　

徐敏，朱关琴，白桦，陈亦欣，中维玺　

暨南大学第二临床医学院、广东省深圳市人民医院肿瘤内科、广东省深圳市肿瘤研究所（５１８０２０）　

【摘要】　目的评价改良ＩＲＩＳ方案——伊立替康（ＣＰＴ～１１）联合滞后替吉奥（Ｓ一１）治疗晚期远处转移结　直肠癌的初步疗效及不良反应。方法　治疗晚期远处转移结直肠癌患者６５例，给予ＣＰＴ一１１　１８０　ｍｇ／ｍ　静脉滴　注第１天；Ｓ一１　４０　６０　ｍｓ／次，２次／ｄ，口月良，第３一ｌ６天，每３周为一周期，所有患者均治疗２～８周期，观察不良　反应并评价化疗疗效。结果ＣＲ　４例（６．２％），ＰＲ　３２例（４９．２％），ＳＤ　１８例（２７．７％），ＰＤ　ｌ１例（１６．９％），客观有　效率（ｃＲ＋ＰＲ）为５５．４％，疾病控制率（ＣＲ＋ＰＲ＋ｓＤ）为８３．１％。中位无进展生存期（ＰＦＳ）为８．１个月，中位生存　期（ｏｓ）为２１．６个月。该方案最主要的不良反应为骨髓抑制，无Ⅳ度骨髓抑制发生。Ｉ～Ⅲ度粒细胞减少占　５６．９％．Ｉ一Ⅲ度血红蛋白下降占４７．７％，Ｉ～Ⅲ度血小板下降占３５．４％。其余不良反应则可以耐受。结论　伊　立替康联合替吉奥改良方案治疗晚期远处转移结直肠癌的近期临床疗效较好，不良反应可以耐受。　【关键词】伊立替康；替吉奥；转移性结直肠癌　

结直肠癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，氟尿　嘧啶（５一ＦＵ）在过去４０余年一直是治疗晚期结直肠　

癌（ｍＣＲＣ）的主要药物，５一ＦＵ／卡堵他滨联合奥沙利　铂（Ｌ—ＯＨＰ）或伊立替康（ＣＰＴ一１１）已经成为目前　治疗晚期结直肠癌的标准一线方案，列入ＮＣＣＮ指　

南。新型口服５一ＦＵ衍生物替吉奥（ｓ一１）因疗效高、　毒性低、应用方便等优点为ｍＣＲＣ患者提供了新的治　疗选择　。近年来，国外一些研究证实ＩＲＩＳ方案　

（ＣＰＴ一１１＋Ｓ一１）在晚期结直肠癌治疗中取得了较好　的疗效，但所用剂量未能统一，疗效及不良反应也各有　差异　。自２０１１年１月至２０１２年９月，我们应用　改良ＩＲＩＳ方案——Ｃ　Ｐ１’一１１　１　８０　ｍｓ／Ｉｎ　静脉滴注第１　

天＋ｓ一１　４０—６０　ｍｇ／次，２次／ｄ，口服，第３—１６天，亦　即Ｓ一１滞后Ｃｔｒｌ＂一１１　２　ｄ用药治疗晚期结直肠癌６５　

例，取得了较好的临床疗效，不良反应少，现报告如下。　

１资料与方法　

１．１　一般资料选择２０１１年１月至２０１２年９月本院　

收治的晚期结直肠癌患者６５例，年龄２２～７２岁，中位　年龄５４岁。其中男３６例，女２９例。结肠癌为３８例，　

直肠癌为２７例。组织病理学类型：低分化腺癌３２例，　中分化腺癌２３例，高分化腺癌１０例。患者主要的转　移部位为肝、肺及淋巴结，其中单脏器转移４０例，多脏　器转移２５例。所有患者均符合以下标准：（１）有明确　

的病理组织学诊断；（２）有可经影像学评估测量的一　个或多个病灶；（３）既往未曾化疗，或一线化疗失败，　

且未使用过伊立替康及替吉奥，化疗失败至本次入组　时间至少４周以上；（４）体力状态评分（ＥＣＯＧ）为０～２　

广东省深圳市科技计划项目（医疗卫生类）（编号：２０１３０２０３３）　分，预计生存时间至少３个月；（５）血常规、肝肾功能及　心电图基本正常，无化疗禁忌证。排除标准：妊娠和哺　

乳期；同时使用分子靶向药物：抗ＥＧＦＲ单抗、抗ＶＥＧＦ　

单抗等；同时患结直肠癌以外的二重癌；同时并发肠麻　痹、肠梗阻、问质性肺炎、肺纤维化、有症状的脑转移　

等；患严重疾病：不能控制的糖尿病、高血压、心脏病、　

肝肾疾病、活动性感染等；严重腹泻（水泻）；具有明显　的胃肠道出血的临床表现；有需要治疗的腹腔积液或　

者胸腔积液表现；靶区３个月内曾接受过放疗；影响神　智或认知的精神异常等。　

１．２　方法　１．２．１　治疗方法伊立替康（ＣＰＴ一１１，江苏恒瑞医　

药公司生产）１８０　ｍｓ／ｍ　，第１天，静脉滴注９０　ｒａｉｎ。替　吉奥（Ｓ一１，鲁南制药集团山东新时代药业有限公司　生产）从第３天开始口服，于早饭后及晚饭后１　ｈ分２　

次服用，连续服药１４　ｄ，停药５　ｄ，２１　ｄ为一周期。Ｓ一１　根据体表面积给药：体表面积＜１．２５　ｍ　，Ｓ一１　４０　ｍｇ／　

次，２次／ｄ；体表面积１．２５～１．５　ｍ　，Ｓ一１　５０　ｍｇ／次，２　次／ｄ；体表面积＞１．５　ｍ　，Ｓ一１　６０　ｍｓ／次，２次／ｄ。化　疗过程中给予止吐、护肝等支持治疗。每次化疗前后　

复查血常规及肝肾功能，若发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，则　予以粒细胞集落刺激因子（Ｇ—ＣＳＦ）等支持治疗；　

Ⅲ～Ⅳ度腹泻给予盐酸洛哌丁胺４　ｍｇ口服，之后每２　ｈ口服２　ｍｇ直至症状缓解１２　ｈ停止。每３周为１个疗　程，完成２个疗程后作疗效评价。无疾病进展、可耐受　

化疗的患者继续化疗２个疗程后再评价疗效。若患者　达完全缓解（ＣＲ），需４周后确认。用药至疾病进展或　

不良反应不能耐受，最多完成６—８个周期。　１．２．２　疗效和不良反应评估　按照国际抗癌联盟　

（ＵＩＣＣ）实体瘤客观疗效标准分为：完全缓解（ＣＲ）：所　．１４２２．　东医学２０１５年５月第３６卷第９期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｍａｙ．２０１５，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．９　

有目标病灶消失；部分缓解（ＰＲ）：基线病灶长径总和　

缩小＞１３０％；稳定（ｓＤ）：基线病灶长径总和有缩小但　未达ＰＲ或有增加但未达ＰＤ；进展（ＰＤ）：基线病灶长　径总和增加≥２０％或出现新病灶。客观有效率（ＲＲ）　

为ＣＲ＋ＰＲ病例占可评价病例的百分数，ＣＲ或ＰＲ患者　需经４周后再证实；疾病控制率（ＤＣＲ）为ＣＲ＋ＰＲ＋ｓＤ　

病例占可评价病例的百分数。无进展生存期（ＰＦＳ）是　

指从治疗起始到肿瘤进展或死亡的时间。不良反应评　价采用ＷＨＯ毒性标准，分为０～１Ｖ度。　

２结果　

２．１　近期疗效评价６５例患者经接受ＣＰＴ一１１＋Ｓ一　

１联合方案治疗２～８个疗程后，经复查结果为：ＣＲ　４　例（６．２％），ＰＲ　３２例（４９．２％），ＳＤ　１８例（２７．７％），ＰＤ　

１１例（１６．９％），客观有效率（ＣＲ＋ＰＲ）为５５．４％，疾病　

控制率（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）为８３．１％。４例ＣＲ患者全部　

为肺转移病例，１　１例ＰＤ患者为包括肝的多脏器转移　病例。见表１。　表１　改良ＩＲＩＳ方案治疗６５例晚期结直肠癌　患者近期疗效观察　例　项目　结肠癌　直肠癌　

２．２不良反应按ＷＨＯ不良反应分度标准（０～ＩＶ）　

实施评价：（１）血液学毒性：最常见为粒细胞减少、贫血　和血小板下降，骨髓抑制以轻、中度为主，无Ⅳ度骨髓抑　

制发生。Ｉ～Ⅲ度粒细胞减少共３７例，占５６．９％；　

Ｉ～Ⅲ度血红蛋白下降共３１例，占４７．７％；Ｉ～Ⅲ度　血小板下降共２３例，占３５．４％。（２）非血液学毒性：　

常见不良反应为厌食、疲劳、恶心呕吐、腹泻、脱发等，　

多为Ｉ～Ⅱ度，Ⅲ度毒性反应少见，无Ⅳ度不良反应发　生。其余各项不良反应均较轻。４例患者在用药２４　ｈ　

后出现腹泻，口服洛哌丁胺后好转，未出现治疗相关性　

死亡。无患者因不能耐受治疗相关不良反应而退出本　研究。见表２。　

表２改良ＩＲＩＳ方案治疗６５例晚期结直肠癌患者不良反应　例　

项目０　Ｉ度　Ⅱ度　Ⅲ度　Ⅳ度　Ｉ～Ⅳ度（％）　Ⅲ～Ⅳ度（％）　粒细胞下降　血小板下降　血红蛋白下降　疲劳　厌食　

恶心呕吐　腹泻　口腔黏膜炎　肝功能异常　肾功能异常　脱发　

２．３　随访　截至２０１３年１２月，随访时间１～３年。　除其中７例ＰＤ患者以外，所有病例１年内均存活，１　

年生存率为８９．２％。截至投稿日仍存活４６例，死亡　１９例均为结直肠癌多脏器转移导致恶液质、多器官功　

能衰竭。有效病例的无进展生存期（ＰＦＳ）为８．１个月　（５～１７个月），中位生存期为２１．６个月（８～２７个月）。　

３讨论　

结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤，发病率和死亡　率均较高，确诊时很多患者已为晚期，出现局部或远处　

转移，失去了手术治疗的机会。化疗是治疗晚期结直　

肠癌（ｍＣＲＣ）患者的主要手段，氟尿嘧啶（５一Ｆｕ）在过　去４０余年一直是治疗ｍＣＲＣ的主要药物，其联合奥沙　

利铂（Ｌ—ＯＨＰ）或伊立替康（ＣＰＴ一１１）已经成为目前　ｍＣＲＣ的标准一线治疗方案，列入ＮＣＣＮ指南。由于　５一ＦＵ在临床应用中需要持续静脉滴注，使用极不方　

便，常有静脉炎、血栓形成等并发症产生。在国外，目　前临床上口服５一ＦＵ衍生物取代静脉使用５一ＦＵ已　渐成趋势。　

替吉奥（Ｓ一１）为一种新型氟尿嘧啶类口服抗肿　瘤药，由替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾３种成分按照　

摩尔比１：０．４：１的比例组成的复方制剂。替吉奥为　

５一ＦＵ的衍生药物，其疗效类似于连续输注氟尿嘧啶　加醛氢叶酸方案，然其毒性较低且易于管理。替吉奥　

与５一Ｆｕ相比具有以下优势：能维持较高的血药浓度　并提高抗癌活性；明显减少药物毒性；给药方便。有几　

项Ⅱ期研究结果证实，在晚期结直肠癌患者中，替吉奥　单药的有效率为１９％～３９％，且口服耐受性良好。‘　。　

随后的几项研究证实在晚期结直肠癌患者中，Ｉ—　

Ｒ［Ｓ（ＣＰＴ—Ｉ１＋ｓ—１）方案的有效率为５２．５％～　６２．５％。ＩＲＩＳ方案剂量不等，不良反应及有效率也各　

有差异　－８　３。ＧＯＴＯ等　在４０例晚期结直肠癌患者中　

应用ＩＲＩＳ方案：ＣＰＴ一１１　１５０　ｍｇ／／ｎｌ２第１天＋ｓ一１（４ｏ～　

６０　ｍｒ／次，２次／ｄ，第１～１４天，２１　ｄ为１个疗程），有　

效率为６２．５％，中位ＰＦＳ为８．０个月。最近，来自日本　３　２　７　６　７　６　７　６　６　２　９　７　４　７　４　７　４　４　Ｏ　Ｏ　９　４　７　４　０　９　４　２　５　２　８　∞　强　１　７　９　５　１　３　６　５　５　２　Ｏ　＂　”４　勰乾　甜　犍∞　

如　广东医学２０１５年５月第３６卷第９期　Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｍａｙ．２０１５，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．９　．１４２３．　

的一项大型Ⅲ期临床研究发现，在ｍＣＲＣ的二线治疗　

中，替吉奥联合伊立替康的ＩＲＩＳ方案的无进展生存期　（ＰＦＳ）甚至优于标准ＦＯＬＦＩＲＩ方案（５．８　ｉｎ　ｖｓ　５．１　ｉｎ，　

Ｐ：０．０３９），该方案将成为ｍＣＲＣ患者二线治疗的新选　择　］。与卡培他滨相比，替吉奥与伊立替康毒性无重　

叠，替吉奥能否与伊立替康联合成为ｍＣＲＣ患者一线　

化疗的有效选择已成为大家普遍关注的热点。　

伊立替康是一种水溶性的、经过化学修饰的喜树　碱类ＤＮＡ拓扑异构酶Ｉ（ＴＯＰＯ　Ｉ）抑制剂。伊立替康　

及其活性代谢物７一乙基１０一羟基喜树碱（ＳＮ３８）可　

与ＤＮＡ的ＴＯＰＯ　Ｉ结合，引起ＤＮＡ双链断裂，产生不　可逆损伤，导致细胞死亡。有研究表明　，伊立替康　

在体内通过羧酸酯酶转换成ＳＮ３８，而５一ＦＵ或其代谢　

产物可能抑制羧酸酯酶的活性，从而影响伊立替康的　

抗肿瘤作用。那么如果伊立替康和替吉奥同时给药，　由于替吉奥是５一Ｆｕ的前体药物，可能会抑制伊立替　

康的抗肿瘤活性。ＹＯＳＨＩＯＫＡ等　在２００９年的Ｉ／Ⅱ