CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.9 No.16 August 2019

51 2019年8月第9卷第16期·综 述·

非小细胞肺癌脑转移的治疗进展

高晓函 温 洁 马 龙 陈绍水▲滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256600

[摘要] 肺癌是一种临床最常见的恶性肿瘤，极易发生脑转移。治疗方式包括手术、颅脑放疗、全身化疗、靶向治疗、免疫治疗及以上几种方式的联合。因WBRT易导致认知能力减退，SRS及3DRT逐渐成为首选。但疗效受制于病灶数目及大小，仍无法完全取代WBRT。靶向治疗愈演愈热，凭借其强大的入脑能力，使脑转移灶明显缩小降期，与颅脑放疗相结合可获更佳受益。针对PD-1及PDL-1的免疫治疗也逐渐崭露头角，在降低脑转移灶新发率及延长患者生存期等方面更具优势，虽与颅脑放疗可协同应用，但因病例数据稀少、发展期短，仍待进一步探讨。[关键词] 非小细胞肺癌；脑转移；颅脑放疗；EGFR-TKI；ALK-TKI；免疫治疗[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2019）16-51-05

肺癌是最常见的呼吸系统恶性肿瘤，发病率

近年来仍呈上升趋势。全球范围内每年约169万

人死于肺癌，其中被确诊为非小细胞肺癌（non-

small cell lung cancer，NSCLC）的患者占80%。此

外，约25%的NSCLC患者于疾病过程中会发生

脑转移（brain metastasis，BM），多为吸烟的男性

腺癌病患，且5年生存率低于5%[1]。脑转移是肺

外复发的常见部位，不仅严重威胁患者生命、降低

生活质量，更是导致预后不良的重要因素。目前

尚无有效预防措施。虽然脑转移为血运转移的表

现，但采取传统化疗仍疗效有限。全脑放疗（whole

brain radiotherapy，WBRT）、立体定向照射手术

（stereotacticradiosurgery，SRS）、三维适行放射治疗

（Three dimensional conformal RT，3D-CRT/3DRT）

及外科手术虽可导致晚期认知障碍，依然为主要治

疗手段。随着当代分子科技的发展，NSCLC不再局

限于病理分型，更是扩展至分子分型，并以此为依

据指导治疗。多项研究及临床试验证明，靶向治疗

及免疫治疗可使NSCLC脑转移患者获益更加。明

确病理及分子类型，合理制定方案才是行之有效的

治疗手段。现本文将阐述NSCLC脑转移的最新治

疗进展及观点。1 颅脑放疗

因化疗药难以通过血脑屏障（blood brain

barrier，BBB），长久以来WBRT一直为脑转移的标

准治疗方案。一项临床病例研究提出了“WBRT可

引起远隔效应（abscopal effect）”这一理念，即局部

照射后靶区外远处实体瘤的退行效应。具体机制

目前尚未明确，但研究者认为肿瘤细胞经照射后可

诱发炎症级联反应，激活多种抗原提呈细胞引起免疫应答。因此WBRT不仅作用于照射靶区内肿瘤

细胞，也可“穿越”BBB作用于远处实体瘤，使之缩

小降期[2]。虽然大量临床随机实验证明WBRT可

将NSCLC脑转移患者的中位生存期（median overall

survival，mOS）延长至2～5个月[3]，但因极易诱发

颅内高压、导致认知功能障碍、无法提高局部照射

剂量等缺陷备受争议。此外，一项脑转移瘤治疗后

生存质量的研究指出，相较于单一对症支持治疗，

WBRT在提高生存质量及延长生存期方面并无优

势，甚至部分患者病情仍可进展[4]。近年来SRS逐

渐成为不可替代的治疗方式。SRS可将高能射线准

确定位于局部病灶，以减少对周围正常脑组织的损

害，并降低了多种急、慢性副反应的发生率。一项

临床研究将原发灶切除术后脑转移的NSCLC患者

随机分组，分别接受单一SRS或WBRT。WBRT组

患者健康相关生活质量评分低且总生存期（overall

survival，OS）更短。而SRS组患者不仅中枢神经

系统的功能损伤小且生活质量评分更为理想[5]。对

于无手术指征的患者，SRS可较WBRT更早2～3

周行序贯化疗。同时SRS的适应证也有部分拓宽，

既往常用于脑转移灶总数为2～4个的患者，现经

研究证实，总数为5～10个的患者行单一SRS后，

OS未见明显降低[6]。由此可知，对于脑转移灶总数

≤10个的患者，单一SRS即可获益，即使总数＞10

个，疗效也并不逊色于WBRT[1]。此外，脑转移灶最

大径＜6mm的患者，单一SRS的局灶控制率极近

100%，直径＜10mm的患者单一SRS也可有效延

长OS[7]。3DRT通过CT成像技术三维重建肿瘤结

构，精确度高，但极易引起脑神经损伤、癫痫、放射

性脑坏死等不良反应。故不常单独用于NSCLC脑

转移的治疗。近年来，WBRT+3DRT及WBRT+SRS▲通讯作者52 CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.9 No.16 August

2019 2019年8月第9卷第16期·综 述·

的联合治疗方式备受瞩目。一项临床研究[1]做出

了相关统计，其中3DRT+WBRT 73例，SRS+WBRT

73例。对比两组的放疗疗效可知，脑转移灶总数

≤2，3DRT+WBRT与SRS+WBRT的疗效相近，1年

生存率分别为56%、67%；总数≥3，SRS+WBRT疗

效明显优于3DRT+WBRT，1年生存率分别为68%、

41%。但SRS+WBRT仅在控制中枢系统症状方

面有优势，甚至可降低患者OS[8]。更有研究指出，

SRS+WBRT增加了患者治疗后第4个月学习与认

知能力下降的风险[9]。2 全身化疗

晚期肺癌的全身化疗历经40余年洗礼，已奠

定了含铂类二联用药的地位。但由于BBB的客观

存在及化疗药分子量大、易与白蛋白结合等主观因

素，造成了化疗药难以通过BBB发挥抗肿瘤作用的

窘迫局面。为了跨越BBB的阻拦，鞘内注射化疗

药（intrathecal chemotherapy，ITC）也不失为一种可

行的方案。有研究者曾联合贝伐单抗与培美曲塞

对NSCLC脑转移患者行ITC治疗，结果表明，对比

传统静脉化疗，ITC疗法可将患者mOS延长至6个

月并可提高局部药物浓度[10]。总之在没有配伍禁

忌的前提下ITC疗法也可使患者获较大生存收益。

替莫唑胺常用于中枢神经系统胶质瘤的治疗，并不

为NSCLC脑转移的一线用药，目前认为替莫唑胺

对脑转移瘤也有一定疗效。有研究指出，替莫唑胺

联合WBRT较单一WBRT可提高NSCLC脑转移患

者的客观缓解率（objective response rate，ORR）。虽

无确切证据证明应用替莫唑胺可有效延长OS，但可

降低对认知能力的损害。3 EGFR-TKI

在亚洲，高达60%的NSCLC患者存在EGFR

的激活突变，这类患者脑转移的初诊检出率约为

24%，若进展期未曾规律应用靶向药，甚至可高达

48%[11]。EGFR络氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine

kinase inhibitor，EGFR-TKI）是针对EGFR基因突

变的特异性靶向药，相较于传统放、化疗可有效延

缓NSCLC患者中枢神经系统病情进展[12]。患者在

口服吉非替尼250mg/d后，测得吉非替尼的血脑屏

障渗透率为（1.3±0.7）%。但即使口服吉非替尼

的剂量达500mg/d，脑脊液中的药物浓度也未能达

到抑制肿瘤生长的标准，若继续加大剂量则极易引

起T790M耐药基因突变[13]。同为一代EGFR-TKI

的厄洛替尼，其血脑屏障渗透率为2%～4%，略高

于吉非替尼，并可降低EGFR的自磷酸化，在脑转

移灶产生蓄积效应。已被评定为部分缓解（Partial Response，PR）的患者其厄洛替尼血脑屏障渗透浓度为

35ng/mL，明显高于处于进展期的患者（16ng/mL）[14]。一

项回顾性研究招募了25名NSCLC软脑膜转移的患

者，随机分为两组，分别服用厄洛替尼或吉非替尼，

结果显示，厄洛替尼组季细胞转化率明显高于吉非

替尼组（64.3% vs 9.1%）[15]。多项Ⅱ期临床试验证

明，厄洛替尼应用于未曾接受EGFR-TKI治疗的患

者，即使后续治疗中发生脑转移，也可将其中位无

进展生存期（median progress free survival，mPFS）

延长至5.8～14.5个月；mOS延长至15.9～22.9

个月；中枢神经系统客观反应率（CNS objective

response rate，CNS ORR）可达55%～89%[1，16]。以

阿法替尼为代表的二代EGFR-TKI不仅能抑制突

变型EGFR也可抑制野生型EGFR。LUX-Lung3证

实了阿法替尼较全身化疗可有效延长患者无进展

生存期（progress free survival，PFS），分别为11.1、5.4

个月。LUX-Lung6研究也得出了同样的结论，更深

入进行了亚组分析，阿法替尼联合颅脑放疗较未行

放疗的患者PFS获益更佳。综合这两项研究，虽然

阿法替尼使患者PFS明显延长，但中枢神经系统病

情进展率与全身化疗相比并无显著差异（21.4% vs

27.8%）[17]。一般来说，在服用一、二代EGFR-TKI

9～14个月后，约49%～63%的患者被检测出

T790M耐药基因突变[18-19]。以奥希替尼为代表的三

代EGFR-TKI可通过特异性与T970M受体结合从

而阻断常见敏感突变，并拥有更优越的中枢神系统

渗透率[20]。AURA3试验[21]招募了419名T790M

突变的NSCLC脑转移患者，并以2：1的比例随机

分组，分别接受奥希替尼靶向治疗或培美曲塞联

合铂类化疗。奥希替尼组中枢神经系统总缓解率

（CNS overall remission rate，CNS ORR）为70%，而

化疗组仅为31%。CNS mPFS分别为11.7、5.6个

月。总体来说，奥希替尼与化疗相比，患者脑转移

灶新发率更低（16% vs 32%）。亚组分析可知，奥希

替尼组中枢神经系统持续反应时间（CNS duration

of response，CNS DoR）较化疗组更长（8.9个月 vs 5.7

个月）。本实验中有14名患者同时接受了颅脑放

疗，其CNS ORR较未接受者更加可观，但因纳入样

本含量较小，暂不考虑实际意义。此外伴有脑转移

的患者，无论之前是否接受过颅脑放疗，在口服奥

希替尼后6.1周即可观察到缓解。FLAURA研究[22]

结果显示，奥希替尼组88%的患者CNS DoR≥6

个月，完全缓解率（complete response rate，CRR）为

18%，而吉非替尼组及厄洛替尼组均无患者达

到CR。