５一氟尿嘧啶缓释剂植入后局部组织　

及全身反应的实验研究　山东医药２０１１年第５１卷第４３期　

王瑞ｈ，王智超　，刘歆阳　，韩小勇　，曾辉　，王伟　

（１河北医科大学第四医院，石家庄０５００１１；２复旦大学上海医学院；３成安县人民医院）　

摘要：目的探讨５一氟尿嘧啶缓释剂植入对局部组织及全身情况的影响。方法将２０只普通清洁级实验兔　随机分为４组各５只，均肌注速眠新麻醉，待角膜反射消失后切开游离暴露气管、食管、颈总动静脉，其后观察１、２、　３组分别于颈部植入５一氟尿嘧啶缓释剂４５、９０、１４０　ｍｇ／ｋｇ，对照组不行特殊处理。术后观察各组进食量、活动量变　化及死亡、切口局部皮瓣坏死情况、炎症反应情况。结果术后３　ｄ各组均有不同程度进食量、活动量下降，其中对　照组及观察１、２组术后第４天恢复至术前水平，而观察３组无明显变化；观察１、２、３组分别有２、１、３只出现切口皮　肤感染溃烂；术后１５　ｄ观察３组死亡率显著高于其他三组（Ｐ＜０．０５）；炎症反应程度对照组＜观察１（或２）组＜观　察３组。结论推荐剂量５－氟尿嘧啶缓释剂局部植入安全性较高，但随剂量加大切口局部感染率增加、炎症反应　程度加剧、死亡风险增大。　关键词：５．氟尿嘧啶缓释剂；局部化疗；组织损伤；动物实验；安全性　中图分类号：Ｒ９６５．３　文献标志码：Ｂ　文章编号：１００２－２６６Ｘ（２０１１）４３－００３８－０２　

５一氟尿嘧啶是尿嘧啶类抗代谢药，可通过抑制　胸腺嘧啶核苷酸合成酶、干扰核苷酸和ＤＮＡ生物合　

成抑制肿瘤生长。２０１０年２～３月，我们观察了５一　

氟尿嘧啶缓释剂植入对局部组织及全身反应的影　

响，旨在为５一氟尿嘧啶新型给药途径的应用提供依　

据。　

１材料与方法　１．１材料兽用麻醉剂（速眠新Ⅱ注射液）、苏醒　

剂（特制苏醒灵３号注射液），５－氟尿嘧啶缓释剂　

（中人氟安，先声中人药业有限责任公司）；普通清　洁级实验兔２Ｏ只，雌雄不限，均为标准体质量２．５　

ｋｇ。　１．２　动物分组及处理将２０只兔随机分为对照组　

及观察１、２、３组各５只，均按０．１～０．２　ｍｌ／ｋｇ肌注　

速眠新麻醉，待角膜反射消失后进行实验：颈部脱　

毛，常规消毒后切开游离暴露气管、食管、颈总动静　

脉，其后观察１、２、３组分别于颈部植入５－氟尿嘧啶　

缓释剂４５、９０、１４０　ｍｇ／ｋｇ（均按人体用药推荐剂量　

推算）　－３１，逐层缝合、术毕。对照组不行特殊处理。　

１．３术后相关指标观察①进食量、活动量变化及　

死亡、切口局部皮瓣坏死情况。②炎症反应情况：根　据５．氟尿嘧啶释放规律¨　及手术后切口的自然愈　

基金项目：河北省普通高等学校强势特色学科肿瘤学建设经费资助　项目（冀教告２００５．５２）。　通讯作者　３８　合过程　ｌ５　Ｊ，分别于术后第３、１５天由原手术入路切　

开组织，先肉眼观察两组炎症反应程度，其后行常规　

病理学切片观察炎症反应。　１．４统计学方法采用ＳＰＳＳ１３．０软件进行统计学　

处理。率的比较行　检验，检验水准ｏ【＝０．０５。　２　结果　２．１进食量、活动量变化及死亡、切口局部皮瓣坏　

死情况术后１—３　ｄ四组进食量、活动量均不同程　

度减少，其中观察１、２组及对照组术后第４天恢复　

至术前水平，而观察３组无明显变化；观察３组３　只、观察１组２只、观察２组１只出现切口皮肤感染　

溃烂；对照组和观察２组各死亡１只（２０％），观察１　

组无死亡，观察３组死亡３只（６０％），观察３组死亡　率显著高于其他三组（Ｐ均＜０．０５）。　

２．２炎症反应情况①肉眼观察：术后３　ｄ：各组肉　眼均可见气管旁、食管旁、颈动静脉旁组织明显充血　

水肿、渗出，反应程度对照组＜观察１（或２）组＜观　

察３组，且观察３组可见组织坏死及纤维素粘连。　

术后１５　ｄ：对照组创面新鲜，未见明显水肿、渗出、坏　

死；观察１、２组仅见少许渗出表现，未见坏死；观察　

３组仍见组织充血水肿，颈动静脉粘连严重，分离困　难。②光镜观察：术后３　ｄ：各组均可见炎细胞浸润、　

毛细血管充血、纤维母细胞增生，其中炎细胞浸润、　

毛细血管充血程度对照组＜观察１（或２）组＜观察　

３组，纤维母细胞增生程度则反之；观祭３组尚可见　

崩解、坏死后融合的炎症细胞。术后１５　ｄ：

对照组未　山东医药２０１１年第５１卷第４３期　

见炎细胞浸润及毛细血管充血；观察１、２组炎细胞　

浸润明显减少，充血状态基本消退；观察３组炎细胞　浸润仍较明显，可见增生的纤维母细胞。　

３讨论　５－氟尿嘧啶为主要作用于细胞ｓ期的常用肿瘤　化疗药物，在细胞内转变为５－氟尿嘧啶脱氧核苷酸　

后发挥抗瘤作用，全身用药可有胃肠道反应、骨髓抑　

制等毒副作用。５一氟尿嘧啶相对分子质量为　

１３０．０８　Ｄａ，对组织间隙和细胞膜穿透力好，与肿瘤　

组织有一定亲和力，一般通过被动扩散（即按浓度　梯度）进入细胞；可在局部形成较高药物浓度并维　

持较长时间，而外周血浓度极低（＜２０　ｎｇ／ｍ１）；最小　有效治疗浓度为０．０５　ｇ／ｍｌ。本研究中所用植入　

型５－氟尿嘧啶缓释剂是国内首创的长效缓释植入　

剂，其活性成分为５－氟尿嘧啶，系将生物组织相容　

性好的高分子聚合物和药典收载的常用药物有机结　合的新型缓释植入剂，可同时改变药物代谢动力学　

特点及给药途径，其特点为固体植人剂、膜层控释、　

释药时间长、局部靶点给药。本药物经局部植入后　产生的局部组织浓度约为其最小有效治疗浓度的数　倍至千倍　Ｊ，有利于增加细胞毒作用及克服肿瘤细　

胞耐药性。本实验显示，术后３　ｄ各组均有不同程　

度进食量、活动量下降，其中对照组及观察１、２组术　后第４天恢复至术前水平，而观察３组无明显变化。　

考虑进食量、活动量下降可能与手术所致副损伤有　关；在推荐用药剂量范围内，植入５．氟尿嘧啶缓释　

剂对机体全身反应影响不大。此外，本研究中观察　

１、２、３组均出现切口皮肤感染、溃烂；术后１５　ｄ观察　

３组死亡率显著高于其他三组；炎症反应程度对照　

组＜观察１（或２）组＜观察３组。文献报道腹腔内　应用５一氟尿嘧啶植入剂对大鼠结肠吻合口愈合影　

响较小　，但本实验提示过高浓度５一氟尿嘧啶长时　间聚集可通过细胞毒作用损伤食管、气管及周围正　

常组织，并进而增加局部切口感染风险及死亡率。　

综上所述，推荐剂量５一氟尿嘧啶缓释剂局部植　

入安全性较高，但随剂量加大切口局部感染率增加、　炎症反应程度加剧、死亡风险增大。　

参考文献：　［１］王彭三，王世亮，徐健健，等．植入用缓释氟尿嘧啶释放度检查及　体内外相关性研究Ｆ［Ｊ］．中国药学杂志，２００５，４０（４）：２９２．　［２］刘爱国，梅蔚德，徐健健，等．缓释植入化疗药物的临床研究进展　［Ｊ］．癌症进展杂志，２００４，２（４）：２７２．　［３］王洪武．现代肿瘤靶向治疗技术［Ｍ］．北京：中国医药科技出版　社．２００５：３７０－３７１．　［４］陈向红，许健健，喻平，等．植入用缓释氟尿嘧啶犬皮下局部毒性　实验［Ｊ］．安徽医药，２００６，１０（６）：４１２－４１３．　［５］白世祥，刘俊峰．消化道吻合口的愈合过程［Ｊ］．医学理论与实　践，１９９１，６（４）：４－６．　［６］杨广令，张俊华，张银旭，等．腹腔植入化疗对大鼠结肠吻合口愈　合影响的实验研究［Ｊ］．山东医药，２０１０，５０（４）：４６－４９．　（收稿日期：２０１１－０６－０９）　

复合磷酸氢钾注射液与普司立存在药物配伍禁忌　

陈来珍，许萍　

（无锡市人民医院，江苏无锡２１４０４３）　

近年来，大量新的药物不断涌现，而其配伍禁忌在常规　静脉配伍禁忌表中查询不到。２０１０年８月，我院静脉配置　中心发现复合磷酸氢钾注射液与普司立存混合后注射器内　立即出现白色沉淀。为进一步验证两者是否存在配伍禁忌，　我们进行了下述实验。用２０　ｍｌ注射器先后抽取复合磷酸　氢钾注射液及普司立各２　ｍｌ，结果注射器内立刻出现白色沉　淀、振荡不能消除，放置０．５、２　ｈ后白色沉淀仍存在。提示　两种药物存在配伍禁忌。　小结：复合磷酸氢钾注射液为无色澄明液体，主要用于　・经验交流・　

完全胃肠外营养患者的磷剂补充，亦可用于某些疾病所致低　磷血症。普司立为微黄绿色至淡绿色的澄明液体，是继甲硝　唑、替硝唑之后的新一代５一硝基咪唑类抗菌药，对大多数厌　氧菌有较强抑制杀灭作用，对部分需氧菌如莫拉氏菌属、芽　孢杆菌属也有一定抑制作用。上述实验证实复合磷酸氢钾　注射液与普司立存在配伍禁忌，临床联用此两者时应以其他　注射液间隔滴注或用生理盐水冲洗输液管道，并在药物输注　过程中严密观察患者反应，确保用药安全。　（收稿日期：２０１１－０１－０８）　

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