[研究进展]乳腺癌的基因研究进展Ξ

郭艳丽,符生苗,邓立群摘要:乳腺癌的发生、发展是多种遗传学改变的结果,涉及到多种基因的异常,包括癌基因、抑癌基因和肿瘤易感基因,这些基因在乳腺癌的发生发展过程中起着重要作用。关键词:乳腺癌;癌基因;抑癌基因;易感基因中图分类号:R7379 文献标识码:B 文章编号:1009-9727(2006)02-347-03

Progressingeneticresearchofbreastcancer1GUOYan-li,FUSheng-miao,DENGLi-qun1(InstituteofTropicalBiologi2calTechniquesofHuananAgricuturalUniversity,Haikou571101,Hainan,P1R1China)Abstract:Theoccurrenceanddevelopmentofthebreastcancerinvolvesmanykindsofgeneticchanges,andtherearemanygenevariationsinthewholecoursesuchasoncogenes,antioncogenesandsusceptibilitygenes1Thesegenesplayimportantroleinthecourseofoccurrenceanddevelopmentofthebreastcancer1Keywords:Breast;Carcinoma;Oncogene;Antioncogene;Susceptibilitygene

乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,全世界每年约有120万妇女患乳腺癌,在欧美发达国家,乳腺癌的发病率占妇女恶性肿瘤之首。在我国,随着生活水平的提高发病率呈逐年递增趋势,严重危害着广大女性健康。从分子遗传学角度来看,乳腺癌的发生是因为原癌基因的激活和抑癌基因的功能丧失,其发展是一个多因素多阶段的过程,往往涉及多个基因的改变。本文就这方面的研究作一综述。1　癌基因癌基因(Oncogene)也称转化基因,是指其编码的产物与细胞的肿瘤性转化有关的基因。癌基因在正常细胞中以非激活的形式存在,参与细胞生长、分裂和分化,控制正常的细胞功能,称为原癌基因。当原癌基因受到多种因素的作用使其结构发生改变时,激活成为癌基因。原癌基因的激活方式多种多样,概括起来说,是基因本身或其调控区发生了变异,导致基因的过表达或产物蛋白活性增强,使细胞具有恶性转化的能力而过度增殖,形成肿瘤。111　C-erbB2基因　原癌基因C-erbB2又称HER2或HER2/neu,是从化学致癌物诱导新生大鼠的神经胶质母细胞瘤中提取DNA进行转化实验而分离鉴定出来的,属于EGFR家族成员,该家族包括四个成员,分别是erb-B1,erb-B2,erb-B3,erb-B4。C-erbB2位于人染色体17q21,编码一个由1225个氨基酸残基组成的185kD跨膜磷酸糖蛋白,此蛋白与人类表皮生长因子受体具有高度的同源性,具有酪氨酸激酶活性。C-erbB2基因与乳腺癌发生发展密切相关,它参与肿瘤细胞的生长调控、增殖与分化。该基因在正常组织中表达水平非常低,而在肿瘤中过度表达,在乳腺癌中其主要激活方式是基因扩增,在原发性乳腺癌中的扩增率为10%～40%,在乳腺癌早期起引发作用。刘运贤[1]等通过应用免疫组织化学S-P法对109例乳腺癌c-erbB-2、ER、PR表达状况进行检测,得出结论:c-erbB-2在肿瘤细胞中的表达与肿瘤的大小,组织学分型无相关性,其阳性表达率与淋巴结转移之间呈正相关性(P<0105),与乳腺癌的预后关系密切。112　C-myc基因　C-myc基因是一种与细胞周期关系密切的核癌基因,定位于人染色体8p24,编码一种由439个氨基酸组成的62kD核内磷酸化蛋白。该基因在人类肿瘤中的活化方式首次在Burkitt淋巴瘤中发现,可通过染色体易位而活化,在细胞生长调控中具有重要作用,其表达可调节细胞生长、增殖、分化、凋亡和细胞周期的进程。该基因的激活方式主要是基因扩增、重排或过表达,在乳腺癌中的扩增率为30%,其高表达与肿瘤的分化程度、浸润深度及预后密切相关。JohnL1Cleve2land等研究发现,在肿瘤的生成过程中,c-Myc基因参与了肿瘤的血管新生,能够调控许多血管生长因子及微血管生长因子[2]。113　Ras基因　ras基因家族包括H-ras、K-ras和N-ras,分别定位于11、12、1号染色体短臂,其中H-ras基因是乳腺癌主要转化基因之一。ras基因含有4个编码的外显子和1个5’端非编码外显子,是目前所知最保守的一族癌基因,在细胞生长、增殖、分化、调控以及在细胞恶性转化方面起重要作用。ras基因的激活方式主要是点突变,多发生在第一外显子的12、13和第二外显子的61位点上,这些位点对维持ras蛋白的空间构型和转化功能是非常重要的。ras蛋白含188-189个氨基酸残基,分布于细胞膜内侧面,是一种小分子的G蛋白,在信号转导中起重要作用。H-ras基因突变及其蛋白表达与癌变早期有关,在细胞过度增殖及癌变早期起引发作用,其蛋白表达水平与肿瘤分期有关[3]。乳腺癌伴有ras基因突变者转移率高,

预后不良。114　Int-2基因　Int-2基因定位于人染色体11q13,编码的产物类似成纤维细胞生长因子。int-2基因扩增率在乳腺癌中为4%～23%。Int-2基因扩增在淋巴结转移及雌激素受体阳性乳腺癌患者中比率高,乳腺癌无淋巴结转移的预后良好[4]。115　bcl-2基因　肿瘤细胞的发生、发展及退化与细胞调亡

743中国热带医学2006年第6卷第2期　CHINATROPICALMEDICINEVol16No12February2006

Ξ作者单位:华南热带农业大学热带生物技术研究所,海南海口　5711011即细胞的程序性死亡密切相关。抗细胞调亡基因bcl-2,是一种与细胞调亡过程有关的重要的癌基因,由Tsujimoto等于1984年首先从滤泡性B细胞淋巴瘤中分离出来。该基因定位于人染色体18q2113,通过抑制细胞凋亡,延长细胞生存参与肿瘤发生,在肿瘤的发生发展中起一定作用,此外还有调控月经周期的作用[5]。该基因通过基因的变更或易位,表达增强,其表达与p53、C-erbB2基因表达呈明显负相关,与ER、PR呈正相关[6]。其高表达与乳腺癌细胞耐药性密切相关,其具体机制尚不明确,RudinCM等认为bcl-2基因高表达引起乳腺癌细胞顺铂耐药性的产生可能与bcl-2引起细胞内谷胱苷肽及其相关产物水平增高有关[7]。籍敏,高润芳等[8]应用免疫组织化学的方法对64例随访五年的乳腺癌患者进行检测发现,bcl-2蛋白表达阳性率达到6516%,与组织学分级,淋巴结转移程度呈正相关,认为bcl-2和血管内皮生长因子(VEGF)互为因果、互相促进,在乳腺癌的发生、发展过程中起到重要作用。116　CyclinD1基因　细胞周期受一系列因子的共同调控,其中最主要的正调因子是一组细胞周期(Cyclin)蛋白,它们与周期蛋白依赖性激酶(CDK)相结合而对细胞周期一系列控制点发挥调节作用。当细胞受刺激进入周期后最早表达的是cyclinD,包括cyclinD1,cyclinD2,cyclinD3三种类型。细胞周期素D1(cyclinD1)基因位于人染色体11q13,编码区内G、C含量较高,末端具有polyA。cyclinD1蛋白包含295个氨基酸,是一种G1期细胞周期素,在G1到S期的转变中起正向的调节作用,调控细胞的分裂及增殖。cyclinD1的作用机理主要是通过结合细胞周期依赖性激酶(CDK)使Rb蛋白发生磷酸化,从而使构象发生改变的Rb蛋白与转录因子E2F分离,被释放的E2F激活DNA转录酶、胸腺嘧啶激酶从而促进细胞周期[9]。cyclinD1基因表达在乳腺癌中高达7114%,其过表达与乳腺癌的发生密切相关[10],且其表达状态在乳腺癌进程中有稳定保持的趋势。cyclinD1的表达与乳腺癌的病理组织学分型、组织学分级无关[11,12]。2　抑癌基因抑癌基因又称肿瘤抑制基因,存在于正常细胞中,具有与癌基因相拮抗、抑制细胞增殖和肿瘤发生的作用,其缺失或突变常引起细胞过快增殖从而导致恶性肿瘤的发生。211　Rb基因　视网膜母细胞瘤基因(Rb),是第一个被克隆的抑癌基因,定位于13q14,全长200kb,含27个外显子,26个内含子,编码816个氨基酸残基的105kD核内磷酸蛋白。Rb具有DNA结合活性,参与某些基因的调节,有调控细胞增殖,细胞周期的作用,其磷酸化状态为其调节细胞生长分化的主要形式,非磷酸化Rb主要通过结合E2F蛋白并抑制其活性来抑制细胞增殖和细胞转化。Rb基因失活的主要机制是缺失或突变,大约25%的乳腺癌存在Rb基因的杂合性丢失(LOH)及基因结构的异常[13],Rb基因表达与乳腺癌的组织分级呈负相关。212　p53基因　p53基因于1979年由Lane和Crawford用免疫方法首先在SV40感染的小鼠细胞核中发现,是重要的抑癌基因,定位于17p1313,长16～20kb,含11个外显子,编码由393个氨基酸组成的53kD磷酸化蛋白。该基因是细胞生长周期中的负调节因子,与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关。p53基因分突变型和野生型两种,野生型p53基因在维持细胞正常生长、抑制细胞恶性增殖、诱导细胞调亡和维持基因组稳定性方面起着重要作用,是某些抑制细胞增殖基因的反式激活因子,可对细胞分裂进行负调控。野生型p53蛋白是一种转录因子,能够对很多与细胞周期及细胞凋亡相关的重要基因进行调控。p53基因失活的主要机制是点突变,在乳腺癌中的突变率为17%～40%,主要分布在5～8外显子,多为错义突变。p53基因过表达与乳腺癌的组织分级、浸润性生长、淋巴结转移、预后显著相关[14],是判断乳

腺癌患者预后的有效指标[15]。213　nm23基因　nm23基因是1988年美国国立癌症研究所的Steeg等用消减杂交法在K-1735鼠黑色素瘤细胞株中分离出来的一种与恶性肿瘤转移有关的基因。该基因定位于人染色体17q22,编码由152个氨基酸组成的17kD核内及胞浆蛋白,

与二磷酸核苷激酶(NDPK)的氨基酸序列具有高度同源性。人类nm23基因有两个亚型,即nm23H1和nm23H2,两者编码蛋白的氨基酸有88%的同源性。nm23蛋白在肿瘤的发生和发展过程中参与了微管的聚合/解聚和G蛋白介导的信号传导。nm23基因表达水平与乳腺癌淋巴结转移呈负相关,而与乳腺癌的组织学类型和大小无关[16]。nm23表达程度对判断淋巴结转移及预测预后具有积极的临床意义,可作为一个独立的预测肿瘤远处转移的指标[17]。214　P16基因　P16(CDKN2/MTS1)基因最早由Beach等在黑素瘤患者中发现,位于人9号染色体的P21区域,全长815kb,,