辽宁大学学报 白然科学版 第２９卷第¨昀Ⅻ２年 ＪＯＵＲ￣＇ＡＬ ＯＦ ＬＩＡＯＮＩＮＧ ｂＳ＇ＶＩＶＥＲＳＩＴＹ Ｎａｎ口－ Ｓ０ ｎｃ龉Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｖｏｌ ２９ ｎ ｌ ２１１０２
金属配合物相关药物的研究进展
李慧芳， 张鹏，贾卫国，范大民，王君
（辽宁大学化学系，辽宁沈阳１１ｏ０３６）
摘要：比较全面地介绍了与金属离子配合物相关药物的研究，应用和副作用及其未来发 展方向等，希望会对金属离子配台物在新药开发和临床用药方面有一定的指导作用
关键词：金属离子配合物；药物ｉ研究；进展
中囤分类号：０６１１．４ 文献标识码：Ａ
生命体中的金属离子大多以配合物形式存在于金属蛋白质中，掌握所有生命体中的
金属离子如何在生物体内被吸收，运输，蓄积和排泄是相当必要的．生物体系中金属离子 与有机化合物保持着紧密的配合关系，很明显反馈机制是成立的” ，正因为生物体内存有
这样的配合物，人工设计的螯合剂及金属配合物便开辟了一条化学治疗的途径．本文通过
金属配合物在有毒金属离子解毒、杀菌、消毒和对某些疾病的诊断和治疗方面来揭示金属
配合物（螯合剂）在诊断和治疗上的作用．
１用做有毒金属解毒剂的螯合剂
很多金属离子对生命是必需的，但若超过了一定限度，便会出现毒性，由此产生了船 毒剂．对于金属离子的解毒剂来说，需要具备两种性质：一是与所配位的金属离子生成的 配合物或配离子的稳定常数要相当高，最好能高于与体内的配体结合的稳定常数；二是所
生成的配台物或配离子是水溶性的，能排泄出体外但也有一些解毒剂与所配合的金属离
子生成不溶性的配合物，且长期存在于组织中而不显毒性．
砷的解毒剂为二巯基化合物类．砷的毒性主要是它和蛋白或酶的巯基发生结合而产 生的．因此琉基化合物可能将砷所结合的体内巯基释放而起解毒作用．此外由于砷和巯基
的亲和性，加入的巯基化合物与砷结合，使砷成为无毒的形式，从而避免砷中毒．
铅中毒的解毒剂中，一般认为乙二胺四乙酸（ＥＤＴＡ）最好．但它能与体内存量较多的
钙离子成配合物，使患者出现严重的缺钙症状．因此用作解毒剂时，最好使用其钙配合物 依地酸钙钠 Ｊ，后者在体内与铅离子交换生成可溶性的铅配台物排出体外，既达到解毒作
用，又基本上保证了钙的供应．另外二乙三胺五乙酸（ＤＴＰ．＆）－－钠钙效果也很好．
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究 维普资讯 http://www.cqvip.com ８４ 辽宁大学学报 自然科学版 ２００２年
二巯基丙醇（ＢＡＬ）也与ＥＲＡ同样可用作铅的解毒剂，它是较早使用的螯合剂．ＢＡＬ
进人体内，分布于所有组织，包括脑内，但以肝肾浓度最高，在血液中，经３５ ｍｉｎ达高峰 它在体内迅速氧化，４ ｈ以后即可失去药理作用但对一些严重铅中毒的病人在单用ＥＤＴＡ
疗效不够理想时，应用ＥＲＡ和ＢＡＬ的混合物进行治疗，则可收到极为良好的效果 ，这 是由于这种混合螯合剂与铅离子生成的配合物结合极强所致． 从多毛链霉菌中发现的去铁胺（也称去铁敏）是一个具有六肽结构的多齿螯合剂，是
治疗铁中毒的标准解毒剂．它与铁离子按硬酸硬碱能稳定结合的原理，生成了稳定常数非 常高的配合物铁氧胺（１０ｇ ８＝３０．７）．由于去铁敏的多齿性，因此生成的１：１配合物已满足
了铁的六个配位数．这是一个十分稳定，溶于水而极易从肾脏排出的螯合物．去铁敏在注 射给药后，既能与血中的铁离子和亚铁离子结合，也能取代部分蛋白质中的铁但它不与 红血球中的铁结合，因此在治疗中不会发生贫血 Ｊ．
阿尔茨海默氏病（ＡＤ）和帕金森氏病（ＰＤ）被医学界认为是２１世纪人类健康要面临的 可怕挑战．在ＰＤ、ＡＤ及肌萎缩侧硬化患者尸体脑中均测出异常高量铝．同时长期血透析
（如尿毒症和肾功能衰退）患者出现的脑、骨和血病也被认为与铝有关．利用强的铝螫合剂
从机体组织中将铝夺取，然后经代谢排出，是运用化学反应原理来治疗疾病的成功范例之 去铁胺与铝形成的螯合物稳定常数为１ ，能从血、骨及其他组织中将铝夺取，治疗效
果明显，也能减轻透析脑病症状．但价格昂贵，副作用大，还须静脉注射．而３．羟基吡啶酮
类化合物与铝在生理ｐＨ条件下有效螯合稳定常数为１ ，其铝螯合物既溶于水又溶于 脂，在ｐＨ３．５—１Ｏ范围不水解，已用于临床．与去铁胺相比，不但副作用少而且便宜，同时
可口服 ． 从各种青霉素水解而得的青霉胺，是一个含有氨基和巯基的铜中毒解毒剂，具有蛋白
变性抑制作用和免疫调节作用，威尔逊氏（Ｗｉｌｓｏｎ）病患者从食物中得到的铜由于排不出 去，积存在肝、肾和脑中，导致早天，口服青霉胺能与铜生成可溶性的配合物从尿中排出． 由于它能对骨髓引起严重副作用，需要在治疗时谨慎监护，同时合用四齿性的三亚乙四
胺，可克服这一缺点 ．
２具有杀菌消毒作用的螯合剂
８．羟基喹啉是具有消毒作用螯合剂的代表，自１９３５年以来即被用于伤口局部的消
毒．它抗菌谱广，兼有抗真菌作用．８一羟基喹啉在生理温度及ｐＨ条件下，能与很多重金属 离子生成螫合物沉淀，这一现象曾一度被认为它能移去微生物代谢必需的微量金属而产
生的抗菌作用．现在已清楚它是和介质中某些微量金属离子生成配合物后才有作用的．关 于８．羟基喹啉必须与金属离子螯合后才有消毒作用，可用实验证实 ．葡萄球菌在蒸馏水
中可以生存２４ ｈ，如果加入８．羟基喹啉使其浓度达到０．０１ ｍＭ，则并不影响它的存活．但
如再加入等分子比的二价亚铁离子使生成１：１配合物．就显出杀菌作用（单纯的同样浓度
二价亚铁离子也无杀菌作用）．这就很清楚地表明：消毒性质既非８．羟基喹啉本身也非铁 离子，而是二者的螯合物．如果将８．羟基喹啉的浓度提高到１．２５ ｍＭ，则杀菌作用叉消失
了，这便是浓度抑制．因为８．
羟基喹啉将亚铁离子全部转成无杀菌作用的饱和２：】亚铁螯 维普资讯 http://www.cqvip.com 第１期 李慧芳，等：金属配台物相关药物的研究进展 ８５
合物．若再加人过量的亚铁离子，使其恢复成１：ｌ配合物，杀菌作用便又恢复了．
８．羟基喹啉与铁的配合物对细菌的作用点虽未明确，但由于它对细胞内赖以生存的 二氢硫辛酸的催化氧化的破坏作用，和它的类似体或衍生物一定要有相当脂溶性才有效．
可以认为，这类配合物必须渗人细胞内部后再起作用，至少也须在细胞的膜表面才起作
用 ８．羟基喹啉的类似物，主要为氮杂８．羟基喹啉类，合成了从２．位到７－位的异构体将
个：Ｎ．结构代替了＝ｃ．结构，脂水分配系数大为降低，抑菌活性也随之大大降低但在 适当部位引入一个较短的烷基，抑菌活性随着脂水分配系数提高而显著提高大的脂水分 配系数对８．羟基喹啉类及其类似物的生物作用这样重要，证明这些化合物的作用是发生
在细胞内部，至少也是发生在质膜上的． 稀土氮噻肟酸配合物（ＲⅡ。，ＲＥ＝Ｃｅ，Ｎｄ，Ｐｒ和Ｌａ等）对草兰氏阴性菌具有较好的抗
菌作用，其活性与稀土化合物的浓度有关，随着稀土化合物的浓度增加抗菌活陛逐渐增 加．这是由于稀土离子与细胞磷脂和肽链上的羧基有较强的亲和力，能稳定在细胞膜及溶 酶体膜上．从而抑制溶酶体释放炎症物质．
过渡金属席夫碱配合物具有杀菌活性，且配合物的稳定性越大，其杀菌活性越大．这
可能是因为它容易与蛋白质的成分形成稳定的配合物，使蛋白质或酶变性，致使细菌死 亡．这个规律与Ｐ Ｌｔｌｍｎｌｅ等人提出的这些金属配合物稳定性与其抗癌活性之间关系的结
论相类似 ．
氟哌酸具有较强的杀菌性质，但却难溶于甲醇．乙醇和二甲亚砜等有机溶剂而稀土
与氟哌酸的配台物如Ｎｄ Ｍ ２ｃｂ（ Ｏ） 和Ｅｒ［ＮＦＡ］ ＣＩ （ Ｏ） 不仅可溶于水，还可徽
溶于甲醇，从而大大提高了氟哌酸的溶解性质．这样由于药物脂溶性的增大，就可能增大 药物分子穿透细胞膜的能力，提高药物的生物利用率．并进而提高药物的抗菌活性．
３用于诊断的金属配合物
疾病诊断的主要手段有Ｘ射线，超声波，放射性同位素和核磁共振等为了提高检测 准确率和效率，开发了各种造影剂和显影剂． 胃等消化器官的Ｘ射线造影剂采用硫酸钡．由于硫酸钡极难溶于各种溶剂而不被吸
收，因而是比较安全的 ．
核磁共振成像（Ｍｍ）能够判别百万分之一的结构细微差别．为了进一步提高测试的 灵敏度．选择能促进质子弛豫速度的常磁性和强磁性金属离子，如Ｆ ’、Ｍｎ２’和Ｄ 等．
特别是具有７个不成对电子的Ｇｄ 比较受人注目，由于Ｇｄ“具有强大的缩短组织 弛
豫时间的作用，它的配合物广泛用于多种ＭＲ成像的造影剂尽管ｃｄ］ 有非常强的毒性，
但螯合状态下可以安全地用于人体．目前，已经开发出了氮基多羧酸类Ｇｄ配合物（如 Ｇｄ“一ＤＴＰＡ） 』．此外 环状螯台剂ＤＯＴＡ能生成更加稳定的配合物 但这些配合物对患
病部位没有特殊的选择性，而且由于本身是阴离子有强的亲水性不能通过血脑屏障 （ＢＢＢ）．由于停留在间隙比较大的恶性肿瘤细胞间产生的浓度差使造影成为可能这里对
环状配体进行修饰和诱导，如合成附加单克隆抗体（Ｍａｂ）的配合物，
但是与放射疗法不 维普资讯 http://www.cqvip.com ８６ 辽宁大学学报 自然科学版 ２ＣＯ２年
同，因为周围的反差加大．存在着聚集浓度变小等问题．最近．中性化合物和脂溶性配合物
等被合成了出来．另外开发了Ｇｄ与白蛋白，聚赖氨酸和枝状体配合物，以及含有Ｇｄ的核 糖体等．象Ｍｎ．ＴＰＰｓ那样在肿瘤细胞处有一定程度滞留的化台物也是有的．这也是利用 卟啉对肿瘤细胞有聚集性特性的ＤＤＳ．最近，因激光而核自旋极化的 ｘｅ作为高灵敏度
的ＭＲＩ可用于在一般情况下难于测定的肺，脂质二重膜和蛋白质等方面的诊断，这方面 的报告已引起人们的注意 ．
体内放射性药物分为两大类，一类是正电子发射断层（ＰＥＴ）放射性药物，另一类是单 光子发射断层（ＳＰＯＯｒ）放射性药物．ＰＥＴ是当前放射性药物显像技术中分辨率最高的显像 装置．但由于建立ＰＥＴ中心耗资巨大且放射性核素的核性质和化学性质都受到一定限
制，因此它们的发展和应用前景也是有限的．而ＳＰＥＣＴ由于成本远较ＰＥＴ低，已成为当前 核医学临床诊断中使用最广泛的手段．其中尤以 Ｔｃ为最佳单光子显像核素，几乎能对
人体所有重要脏器进行显像．目前重点围绕脑、心肌和肿瘤三大疾患进行研究开发所需 的放射性药物，如脑显像剂有 标记的半胱氨酸乙酯二聚体（ —ＥＣＤ，能通过ＢＢＢ）
和 ＿ｒｃ标记的双氨基乙硫醇（ Ｔｃ—ＢＡＴ）等；心肌显像剂主要是异腈类的 ”＿ｒｃ配合物，包 括 标记的甲氧基甲酰丙基异腈（ ” —ｃＰ１）， Ｔｃ标记的甲氧基异丁基异腈（ Ｔｃ—
ＭＩＢＩ）．其中以ＭＩＢＩ最好；肾功能显像剂 Ｔｃ标记的巯基乙醇三甘氨酸（ —ＭＡＣ ）
和 标记的二氢硫辛酸（ Ｔｃ—ＣＨＴＡ）等此外还有舍磷的骨显像剂等除 Ｒ放射性
药物外，单光子核素 Ｇ丑、…Ｉｎ和 Ｔ１． ｃａ用于软组织脏器的肿瘤显像，…Ｉｎ标记的抗肌
凝蛋白用于心损部位的诊断， Ｉｎ标记的博莱霉素和单抗也可用于肿瘤的诊断 用放射性核素标记单克隆抗体．进行放射性免疫显像和放射免疫治疗，是核药物化学
领域的研究热点，这种技术也被称为“生物导弹”．其原理在于将放射性核素通过一定方法
标记到单克隆抗体上，然后将标记的抗体注入人体内，利用抗体与抗原的免疫结合使抗体 定位到表达一定抗原的肿瘤组织上，利用放射性核素放出的射线实现肿瘤的体外显像或
杀死癌细胞．在单克隆抗体的标记过程中．抗体活性的降低是一个值得注意的问题．在化 学修饰抗体时，控制每个抗体上偶联的双功能连接剂的数目及化学修饰的位点，能够减少 抗体活性的降低，提高标记质量－ ．
４用于疾病治疗的配合物
异烟肼是治疗结核病的有效药物，也是一个有效的金属离子螯合剂，其稳定常数与甘
氨酸属同一数量级；而且是通过其互变异构体生成了阴离子后才与金属离子螫合的 ．
如果在酰肼结构中与碳连接的氮原子上引入一个甲基，使成为Ｎ一甲基异烟肼，便失去了 互变异构性，从而也失去了抗结核菌的作用．
但是异烟肼的治疗作用是否完全由于与金属离子的螯合所引起，尚有疑问因为它的
两个异构体（烟肼及其２．位异构体）也有与金属离子的螯合作用，其稳定常数相似甚至超 过，但在体内外并无抑制结核杆菌的作用 ．经过深入研究，发现异烟肼与血中微量的铜 螫合后，提高了脂溶性，从而能透过亲脂性最强的各种细胞膜。 ．基于这一解释，异烟肼
事实上成为一个前体药物．当它进入结核杆菌后，
即被氧化降解成异烟酰胺并继之被转化 维普资讯 http://www.cqvip.com