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奥拉西坦研究及临床应用
奥拉西坦研究及临床应用 郭瑞臣 山东大学齐鲁医院临床药理研究所 济南 250012 奥拉西坦（Oxiracetam） 化学名为：
2-（4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基） 乙酰胺，是一种新的环状 GABOB
衍生物。
1974 年由意大利首先合成， 为意大利 ISF S.P.A公司开发，
1987 年 12 月在意大利首次上市， 商品名为 Neupan， 有口服剂型和注射剂型。
国内于 1997 年 2 月批准石家庄制药集团欧意药业的胶囊剂上市（商品名 欧来宁）， 随后该公司又开发出其注射剂。
一 药理作用 1. 作用机制 奥拉西坦是作用于中枢网状结构的拟胆碱能益智药， 可透过血脑屏障， 刺激特异性中枢神经通路； 可改善思维、 记忆力和学习成绩， 减少休克所致的记忆力损伤； 拮抗原发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低， 提高大鼠皮质和海马部分乙酰胆碱的运转， 增加对胆碱摄取的亲和力； 可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成， 选择性地激活大脑皮层功能， 改善大脑新陈代谢； 可促进缺氧后 EEG 恢复， 激活腺苷酸激活酶， 增加 ATP
合成和能量储存， 提高 ATP 转化和 RNA 合成， 并有抗血小板凝聚作用。
2. 药理学研究 100、 300 或 1000mg/kg 灌胃给药几乎不影响大鼠的一般行动、 自 发运动、运动协调性、 电击刺激导致的痉挛， 对兔子活体回肠运动、 大鼠胆汁分泌及胃肠粘膜无明显影响。
100、 300 或 1000mg/kg， 静脉注射给药不影响乌拉坦麻醉兔的呼吸、 血压、 心率及心电图。
奥拉西坦毒性较低。
急性毒性试验表明， 灌胃给药 LD50大于 10g/kg， 静脉给药
LD50大于 2g/kg。
亚急性毒性试验表明， 大鼠和狗灌胃给药连续 4 周每日 50、
500、 3000mg/kg无死亡， 13 周每日 3000mg/kg 组大鼠兴奋性增加和有腹泻发生； 狗连续静脉注射 13 周每日 25、 300、 1000mg/kg
对体重和饮食无影响， 大鼠连续腹腔注射 13周， 每日 1000mg/kg
组轻微增加肌氨酸酐、 胆红素和 -球蛋白， 可增加类脂类和高密度胆固醇。
长期毒性试验显示， 大鼠灌胃给药连续 1 年每日 120、 600
和 3000mg/kg，出现软便和饮水量增加。
中高剂量组在给药开始时出现一过性饮食减少， 高剂量组出现尿 pH 值降低、 尿量增加、 盲肠、 肝、 肾重量增加等， 上述变化停药后即恢复正常。
奥拉西坦无致突变作用。
Ames 试验显示， 奥拉西坦不增加沙门氏菌自 发回复突变， 即不引起基因突变； rec 试验显示， 奥拉西坦不引起枯草杆菌重组缺陷性突变反应， 即不破坏 DNA。
二 药动学研究 奥拉西坦口服吸收迅速， 并分布于全身体液， ---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------
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可透过血脑屏障， 血浆蛋白结合率极低[7]。
於东辉等国产奥拉西坦胶囊的人体耐受性及药动学试验。
耐受性试验设置200、 400、 800、 1200、 1600 和 2019mg 剂量组， 记录受试者服药前、 后生命体征、 神经系统功能和实验室检查等指标的变化及不良反应。
采用 t 检验对服药前后指标进行比较， 800、 1200、 1600、
2019mg 各组血甘油三酯有所下降， 其他指标差异均无统计学意义。
受试者未见头痛、 眩晕、 不自主运动及消化道不良反应，提示，
人体对奥拉西坦能较好的耐受性。
奥拉西坦胶囊药代动力学试验， 10 名健康青年志愿者空腹一次口服 2019mg，其中 4 名拟合一室模型， 6 名拟合二室模型。
其药动学参数如表 1 所示。
表 1 健康志愿者奥拉西坦胶囊口服给药药动学参数 参数 一室 二室 Tmax (h) 0.980.55 0.890.21 t1/2 (h) 3.341.59 5.741.41
Cmax (gml-1) 48.3418.350 55.9635.73 V (L) 36.1828.73
27.4521.16 同时进行的健康中青年和老年受试者的尿液药代动力学研究结果显示， 药 后48h 约有 33.8%~44.9%以原形经肾脏从尿中排出体外， 老年受试者的排泄速率常数略低于中青年组， 消除半衰期比中青组稍长， 但无统计学差异[6]。
山东大学齐鲁医院对注射用奥拉西坦（石药集团欧意药业生产）
健康志愿者不同剂量（2019mg、 6000mg） 单次及多次给药（每日一次， 连续 7 日） 的药代动力学研究[5]。
相同剂量静脉注射给药奥拉西坦峰浓度较口服给药有明显提高，达峰时则缩短。
6000mg 组半衰期有所延长， 但统计学处理两组间无显著性差异。
AUC 及 Cmax 与剂量存在一定的相关性。
多次给药奥拉西坦体内无蓄积。
药代动力学参数如表 2 所示， 单次及多次给药血药浓度时间曲线如图 1、 2。
表 2 注射用奥拉西坦健康志愿者不同剂量单次及多次给药药动学参数 剂量 2019mg 6000mg 单剂 多剂 单剂 多剂 Tmax (h)
0.500.16 0.490.08 0.480.16 0.430.09 t1/2 (h) 3.840.64 4.140.82
4.732.20 4.831.31 AUC0-24 (gml-1h) 256.2616.84 259.3625.43
648.97117.76 604.63124.08 AUC0- (gml-1h) 276.7418.11
285.5927.38 664.30115.72 619.02124.99 Cmax (gml-1) 96.153.58
97.923.26 229.8337.80 230.7835.53 MRT (h) 4.390.39 4.870.69
4.490.49 4.390.48 单次给药血药浓度时间曲线050100150201950051015202530时间（h）浓度(g/ml)6000mg2019mg 图
1 单次给药血药浓度时间曲线（n=10） 多次给药血药浓度时间曲线050100150201950-50-40-30-20-100102030时间（h）浓度(g/ml)6000mg2019mg 图 2 多次给药血药浓度时间曲线（n=10） 三
临床评价 奥拉西坦临床主要用于治疗理化因素引起的脑损伤， 各种---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------
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脑缺氧和慢性脑功能不全等。
对痴呆、 休克、 老年性精神衰退综合症（如记忆衰退、 适应性降低、老年虚弱和精神活动障碍等）、 低能儿童的大脑发育以及正常人的记忆力、 工作效率的提高均有一定疗效。
李静等[1]将 100 例患者随机分为研究组和治疗组， 研究组采用利培酮合并奥拉西坦， 治疗组仅用利培酮， 同时选择 100 例健康志愿者作为对照组， 观察奥拉西坦对慢性精神分裂症患者认知能力和生活质量的影响。
结果表明， 研究组患者的认知功能、 生活质量明显改善， 优于治疗组。
结果如表 3 和 4 所示。
表 3 治疗组、 研究组与对照组认知功能比较 组别 治疗
PANSS 总测验数 正确次数 持续错误数 随机错误数 完成分类数 研究组 前 92.8415.90 96.9010.15 25.02 8.76 40.18 15.38 35.508.87
3.980.87 后 46.5017.80 95.6010.58 31.9011.27 31.1810.78 29.32
8.83 4.380.12 治疗组 前 94.5015.18 95.8011.26 23.16 6.74
39.00 14.58 34.408.77 3.940.82 后 49.3418.06 96.60 10.57 24.32
6.21 40.747.43 35.665.43 3.960.83 对照组 96.15 10.87
32.6912.12 19.26 12.33 25.25 10.51 4.990.96 表 4 治疗组、 研究组与对照组生活质量比较 组别 治疗 生理领域 心理领域 独立性领域 环境领域 精神支柱 生活质量总评 研究组 前 31.408.59 48.72 7.68 42.08 8.73 67.64 18.38 10.703.32 12.083.18 后 42.74
7.40 54.84 6.21 47.82 8.49 72.00 14.86 16.54 11.99 18.1612.41
治疗组 前 31.607.99 49.907.31 42.648.53 68.34 18.91 10.943.29
12.024.20 后 31.505.01 48.729.31 43.406.38 65.58 11.98 11.78
3.06 12.863.87 对照组 45.10 14.34 61.49 10.06 48.436.54 74.31
14.73 11.60 4.59 17.705.64 孙小兰等[2]将 42 例患者随机分为两组， 其中治疗组给予奥拉西坦， 对照组给予其他常规治疗， 以简明精神状态检查（MMSE） 及巴氏指数（BI） 作为评价指标， 观察评价奥拉西坦治疗高血压脑出血患者恢复期记忆与智能障碍的疗效。
结果显示， 作为智力主要指标的记忆和计算能力的单项评分中，
奥拉西坦治疗组较常规组有明显提高， 表明奥拉西坦可以改善高血压脑出血患者的认知功能。
结果见表 5。
表 5 两组患者治疗前后 MMSE 和 BI 评分比较 组别 MMSE
BI 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗组 12.235.65 29.863.15
71.4616.54 97.3610.23 对照组 13.066.28 13.864.62 72.6215.73
74.3512.68 姚革等[3]对轻、 中度阿尔茨海默病口服奥拉西坦和吡拉西坦胶囊 90 天的治疗结果显示， 奥拉西坦与吡拉西坦治疗有效率分别为 63%、 34%， 前者疗效优于后者， 结果见表 6。
表 6 奥拉西坦组和吡拉西坦组患者治疗前后 MMSE 和
Blessed-Roth 评分比较 组别 MMSE Blessed-Roth 治疗前 治疗后
治疗前 治疗后 奥拉西坦 17.814.15 24.563.67 10.262.34