细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信 息传给子代，保持物种的延续和数量增多。
■细胞增殖↓、分化不良（过度）
组织器官发育不全
■细胞增殖↑、分化不全
肿瘤发生
细胞增殖异常
Байду номын сангаас
【细胞增殖过程】 细胞生长
细胞
周期
DNA复制 细胞分裂 【 Cell cycle】
Cell cycle is defined as a period from the end of one division to the beginning of next
Abnormal Apoptosis and Diseases
细胞增殖异常
《细胞增殖异常与疾病》
Abnormal Cell Proliferation and Diseases 一、细胞周期及其调控
细胞周期概念（ Concept and phases of Cell cycle）
【Cell Proliferation】
▲
CDK1与cyclin A结合
启动G2期
磷酸酶P80cdc25
细胞增殖异常
■CDI：复合物
CDI可特异性抑制CDK的活性。
▲
Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2
CDK4、CDK6
第八章 细胞增殖和凋亡异常与疾病
细胞增殖和凋亡异常与疾病
Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease
瘤细胞为什么会发生？
裸鼠的结肠癌病理模型复制
胃癌手术后肿瘤细胞转移患者 （患者处于恶液质状态）
Abnormal Proliferation and Diseases
▲
【抑制途径】
▲
CDIs通过直接结合CDK-cyclin复
合物的磷酸化活化部位，抑制CDK
的激酶活性。
▲
P16INK4a通过结合CDK4单体，
阻断它与cyclins的结合。
■癌基因与抑癌基因
细胞增殖异常
■细胞周期检查点（Checkpoint
of cell cycle）
细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint）。 DNA 损伤检查点 G1/S
division of a proliferative cell.
细胞周期分期（By stages） G1→S→G2→M
细胞增殖异常
细胞周期的控制（Regulation of the cell cycle）
Regulation of the cell cycle
Regulation of the cell cycle by intracellular signals Regulation of the cell cycle by extracellular signals
短寿命蛋白C-末端都有一个(或一个以上)富含Pro(P), Glu(E), Ser(S)和Thr(T)的序列(脯氨酸（P），谷氨酸（E），丝氨酸
（S），及苏氨酸（T）残基)的40个aa残基组成的结构域，简
称PEST序列，它可以影响到某些蛋白的稳定性 。 PEST 样序列中3 个赖氨酰残基可能是其泛素化结合位点，将 3个赖氨酰残基都进行突变，ste3p 的泛素化和胞吞会严重受损。
Checkpoint
DNA复制检查点
CDK
PSTAIRE
催化亚基 Cyclin/CDK
图 Cyclin box 结构与功能
细胞增殖异常
Cyclin 周期变化图
Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白
Cyclins A B(B1,B2) 相关CDKs CDK1，CDK2 CDK1(cdc2) 细胞周期作用 S+G2, M G2, M 相关蛋白 p107+E2F，p21，PCNA p21,PCNA 低物 降解 Rb ubiquitin Rb ubiquitin
细胞增殖异常
Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解
SUMO
泛素
蛋白质
降解的蛋白质
细胞增殖异常
●CDKs家族 CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK1~9。
【CDK1活化启动cell cycle】
Thr14、Tyr15抑制部位去磷酸化
Cyclin与CDK1结合、磷酸化 CDK1活化 CAK对CDK1活化部位的磷酸化
C
D(D1-3) E F G H
CDK8
CDK4(2,5,6) CDK2 CDK7
G1
G1 G1+G1, S S G1 G1,S,G2, M
p107+E2F ,p21,PCNA -
Rb -
PEST
PEST PEST -
Rb,p21,p27,p15,p16,PCNA Rb
CDK1,4,6 -
PEST
【CDK活化与调控细胞周期】
▲
CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合
pRb磷酸化 游离E2F释放↑ DNA合成 启动G1期 启动S期 促进S期 启动M期
▲
CDK2与cyclin E和A结合后
识别染色体ARS
▲
CDK1与cyclin B1结合(Maturation promoting factor,MPF)
1. 细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ）
细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶
（Cyclin dependent kinase, CDKs） Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。
细胞增殖异常
■ Cyclin与CDKs
●Cyclin 【Classification 】
Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T。
100aa组成cyclin box
调节亚基
Cyclin
cyclin
H2N-
-COOH
Combine
CDK
Cell cycle
CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）
细胞增殖异常
【CDKs活化部位与抑制部位】
CAK对CDK1活化部位磷酸化活化，同时伴有抑制部位磷酸化活化。
▲活化部位（CDK1Thr161）磷酸化 ▲抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依赖P80cdc25酶作用