但毒性大； 咪唑基团：弱碱性； 胍基：强碱性，在生理条件下几乎完全电离，活性低； 腈基：使碱性减弱。 总的说来呈弱碱性。
.12.
Cimetidine 5 1 HN 2
N
4
H N S N
H N
3
CN
* 命名：N’-甲基-N’’-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫
代]-乙基]-N-氰基胍（又名：甲氰咪胍） * 结构特点： 5-甲基，咪唑基团，胍基，氰基，含硫 四原子链 * 理化性质：化学稳定性良好；饱和水溶液呈弱碱性， 矿酸中溶解。 * 定性鉴别： 1、与Cu2+结合生成蓝灰色沉淀，区别与一般胍类化合 物； 2、灼热后，能使Pb(Ac)2试剂显黑色（含S）。
消化系统药物 P 172 Digestive System Agents
jasmineljm@
本章要求：
1、熟悉抗溃疡药物的结构类型和作用机制。掌握西咪替 丁、雷尼替丁、法莫替丁的结构、化学名称、理化性 质、体内代谢及用途。掌握H2受体拮抗剂的构效关系。 熟悉奥美拉唑的结构、化学名称及用途。 2、熟悉止吐药的结构类型和作用机制。昂丹斯琼、地芬 尼多。 3、熟悉甲氧氯普胺、多潘立酮的结构、化学名称及用途。 4、熟悉联苯双酯的结构、化学名称、理化性质、体内代 谢及用途。 5、了解：西咪替丁的合成路线；西沙必利的结构特点、 用途、不良反应和现状
.16.
N
NH2
N
NH2
N
NH
NH2 NH
N H
Histamine
高选择H2受体激动 S 剂
N H NH2
N H
N H
双重作用
NH N
N
N H
无激动作用，但拮抗作用较弱
Nቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
N H
活性增强6～8倍， 仍有激动作用
NH S
N H
NH2
NH
N
NH
NH
N H
高选择性完全H2受体 抑制剂 O.P.无效
S
布马立胺
.8.
• 抑制胃酸分泌： 抗胆碱：哌仑西平 H2受体阻断剂 质子泵抑制剂 胃泌素受体阻断剂：丙谷胺
.9.
§１．抗溃疡药 Antiulcer Agents
Ⅰ、H2受体拮抗剂 咪唑类：西咪替丁 呋喃类：雷尼替丁 噻唑类：法莫替丁 哌啶甲苯类：兰替丁，罗沙替丁 吡啶类：依可替丁
H N HN N S H N N N CN O S N NH2 H2N N N S S NH2 NH2 O O
.13.
Cimetidine 5 1 HN 2
N
4
H N S N
H N
3
CN
* 代谢：硫氧化物或羟甲基的产物 * 临床应用：活动性十二指肠溃疡、胃溃疡、返流
性食管炎等。
* 缺点：复发率高；与雌激素受体有亲和力，男子
乳腺发育；妇女溢乳；抑制肝药酶，影响许多药 物的代谢
.14.
组胺的结构
* 4（5）-（2-氨乙基）咪唑
N S
N H
拮抗活性增强
NH
S
NH
NH
S 甲硫米特 选择性活性增强但副作用较大
N S
NH
NH
N H
高活性、高选择 性H2受体拮抗剂
N CN
.17.
1. 西咪替丁的体内主要代谢途径为（ C ） A.N-去烷基化 B. N-去羧乙氧基化 C. S-氧化 D. 谷胱苷肽结合 2. 下列叙述中哪些与西咪替丁不符（ B ） A. 结构中含有咪唑环 B. 结构中含有硝基胍结构部分 C. 与铜离子结合生成蓝灰色沉淀 D. 经灼热放出H2S，能使醋酸铅试纸变黑色 E. 与雌激素受体有亲和力 3. 西咪替丁的化学结构特征是（ BCDE） A. 有呋喃基 B. 有胍基 C. 有硫醚基 D. 有咪唑基 E. 有腈基 .18.
.6.
* 抗酸药 * 胃黏膜保护药：枸橼酸铋钾、硫糖铝 * 抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂
.7.
主要治疗方法
• 抗酸剂：Al(OH)3，MgO、胃舒平 • 胃粘膜保护剂：米索前列醇、硫糖铝、枸橼酸铋钾、 思密达、丙谷胺 • 抗幽门螺杆菌： 1982年发现幽门螺杆菌 阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、四环素、庆大
.2.
Main Contents
* * * *
Anti-ulcer Agents Antiemtic Prokinetics Adjuvant for Hepatic and Billiary Diseases
药 消 化 功 能 调 节
.3.
Mucosa protective factors
.4.
N O S N H O O S N
NO2
N H
Famotidine
NH2 N
NH2
S
NH2
H2N
N
S
.11.
1.咪唑类：西咪替丁（第一代） P 174
Cimetidine 5 1 HN 2
N
4
H N S N
H N
3
CN
* [结构特点]：
* 咪唑环、胍基、含硫四原子链 * 5-甲基：抑制侧链的翻转，使不能上翻与激动剂结合，
2. 呋喃类:雷尼替丁 P176
4
N
3 2
O
Ranitidine
S N H
NO2
5 1
N H
* 命名：N-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃甲基]
硫代乙基]-N’-甲基]-2-硝基-1,1-亚乙基二胺 * 结构特点：呋喃环、二甲氨基甲基、硝基咪 脲（硝基乙烯二胺）、含硫四原子链（又名： 甲硝呋胍、呋喃硝胺） * 几何异构：顺式无活性，反式有活性 * 定性：硫化氢反应
Ranitidine
S N H
NO2
Cimetidine
N H
Famotidine
.10.
H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
1. 碱性芳杂环（咪唑、呋喃、噻唑） 2. 平面极性基团（通常具有胍或脒基样结构） 3. 柔性链（多为4个原子）
Cimetidine
H N HN N S N CN H N
Ranitidine
N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα
.15.
西咪替丁的设计
Cimetidine为合理药物设计的成功典范。 对组胺结构改造. 引入非极性亲脂取代基-4-甲基组胺。 甲基的位阻作用，限制了组胺侧链的自由旋转， 其相互作用小的构象适合于与H2受体键合； 侧链：4C，使之利于与拮抗作用部位键合； S：调整吸电子效应作用，使咪唑环的pKa值接近 于组胺，可以与受体更好的键合。
* 防御因子:
粘膜、粘液、局部粘膜的 血流、十二指肠的反馈 抑制
* 攻击因子：
盐酸、胃蛋白酶的分泌、 胃窦部的体液性分泌、 粘膜的损伤
.5.
Parietal cell and acid regulation
Canaliculus 小管 小沟 fundus 基底，底部 vagus 迷走神经 somatostatin 生长激素抑制素