OH OH
OH H HN C
H
OH OH
阴离子部位
受体
平面区
阴离子部位 受体未接触部位 平面区
2020/4/24
✓有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用 ，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异 构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3
➢ 几何异构体理化性质不同，各基团之间距离不同，因而它们 与受体相互作用以及在体内的转运均有差异。
➢ 如果一个顺式异构体与受体的主体结构相适应，那么反式异 构体便不能很好的与受体结合。反之亦然。因此，几何异构 体之间的生理活性有所不同。
2020/4/24
如顺、反式已烯雌酚的例子
0.72nm H O
能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而
使转肽酶失活。
S
R C O N H
+E n zO H
N
O
C O O H
S 转 肽 酶 R C O N H
ON E n zO H
C O O H
2020/4/24
β-内酰胺抗生素的作用机制
β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁 粘肽合成酶（转肽酶）——粘肽合 成 受 阻 —— 细 菌 细 胞 壁 缺 损 —— 水 分渗入胞浆——菌体膨胀破裂而死 亡。
– 药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电 荷）产生静电引力。
– 药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电 荷）产生静电引力。
– 当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间 普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成 复合物。
2020/4/24
药物与生物靶点相互作用的化学本质
H2O H2O H2O
H2O H2O
2020/4/24
酰胺类局部麻醉药辛可卡因
(Cinchocaine)与受体可能发生键合的各
氢键 偶极－偶极
种离子情键况或者离子－偶极
疏水
H ON
NH
疏水
疏水
NO
2020/4/24
电荷转移 偶极－偶极 疏水
• 受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好 与其特定受体区域相适应，那么
共价键 非共价键
2020/4/24
2020/4/24
（一）药物与靶点的互补性 锁钥学说 (lock and key hypothesis)
• 最早解释药物与受体作用的学说是Emil Fisher在19世纪提出的著名的锁钥学说。
• 该学说认为，机体内受体或酶等生物大分子 犹如要开启的锁，药物或其配体作为钥匙应 精确的与锁匹配，才能将锁开启，即产生药 理效应。
• 平坦的芳环
+N H
• 碱性中心
O O
–碱性中心和平坦结构在同一 平面上
• 有哌啶类的空间结构
–烃基突出于平面的前方。
2020/4/24
三点结合的受体图象
• 平坦的结构
▪ 阴离子部位
▪ 方向合适的空穴， 与哌啶环相适应
• 平坦的芳环
▪ 碱性中心，碱性中心 和平坦结构在同一平面上
▪ 有哌啶或类似于哌啶 的空间结构。而烃基突 出于平面的前方
受体的激动剂。
Cl H2N
O NH
ON
(R)-Zacopride
HS
O
N O NO
(S)-(-)-Etozoline
2020/4/24
✓如(-)-依托唑啉（Etozoline）具有利尿作用，而(+)-依 托唑啉则有抗利尿作用。
Cl H2N
O NH
ON
(R)-Zacopride
HS
O
N NO
O
(S)-(-)-Etozoline
• 药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改 变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药 物和受体的结合。
• 由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构， 即几何异构、光学异构对药物活性有较大的影响。
2020/4/24
几何异构对药物活性的影响
➢ 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转 受到限制而产生的。
2020/4/24
锁 钥 学说
2020/4/24
锁钥学说：
• 认为整个酶分子的天然构象是具有刚 性结构的，酶表面具有特定的形状。 酶与底物的结合如同一把钥匙对一把 锁一样
2020/4/24
镇痛药的构象
N吗
喷
N
啡
他
HO
佐
O
辛 HO
OH
哌 替 啶
2020/4/24
N
O O
N
美
沙
O
酮
Morphine类似物的结构特征
2020/4/24
锁钥学说的局限性
• 锁钥学说直到20世纪50年代，一直用来 阐述药物的作用。锁钥学说视受体和药 物分子为刚性结构，能够很好的解释药 物与受体结合前后三维结构和构象变化 较小的过程，但结合前后构象变化较大 时，则难以解释。
D. K. de Jongh, 1964
原子距离对药物－受体互补的影响实例
HOR HO
N
N
N
N
R HORH
0.361 nm
0.538 nm
0.72 nm
蛋白质空间结构示意图
0.538 nm
• 药物作用的受体多为蛋白质生物大分子上的某一个部位，而蛋 白质都是由氨基酸通过肽键链接而成的，肽键之间具有很规则 的空间排列：一个是多肽链α螺旋的两个连续的螺圈间距为 0.538nm，另一个是当蛋白质多肽链伸展到最长时，相邻两个 肽键间距约为0.361nm，如图所示。
H O
Z-己烯雌酚
1.45nm
H
1.45nm
OH
O
HO
E-己烯雌酚
HO
雌二醇
• 雌激素的构效关系研究发现两个含氧官能团及 氧原子间的距离对生理作用是必须的，而甾体 母核对雌激素并非必需结构。
2020/4/24
• 精神病治疗药氯普噻吨 (Z)-Chlorprothixene：Z－ 型异构体作用比E－型异构体强5－10倍。
pharmacologists has built himself an image of this
fair lady. He cannot, however, truly claim ever to
have seen her, although one day he may do.
2020/4/24
2020/4/24
2．非共价键的相互作用——电荷转移 复合物
CN
Cl
Cl
Cl
CN
Cl
OH
杀菌剂百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6－四氯 －1，3－苯二甲腈）与受体分子中酪氨酸残基的芳 香环相互作用生成电荷转移复合物，两个相互作用 202的0/4/2芳4 香环呈平行状。
2．非共价键的相互作用——疏水性相互作 用
• 另一方面，主要由蛋白质构成的受体，由于蛋 白质由不同的氨基酸组成，一些氨基酸侧链官 能团，也会电离出带正电或负电的基团。
• 药物与受体离子如果具有相反电荷，就会相互 吸引生成离子键。离子键相当牢固。
2020/4/24
带有电荷的蛋白多肽链 …
2020/4/24
NH3
NH3
C NH
O
CH2
NH
CO
2020/4/24
✓药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时 的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受 体结合，如图中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体 在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链 上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。
H H HN C
OH
• 某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗 肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键 结合而发挥作用的。
2020/4/24
C GNG C
A
T
A T
G
C
C
G
A
T
C
G
T
A
C
G
G
C
DNA链
C
G
2020/4/24
现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与DNA 交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。
烷化剂（双功能基）
核碱烷化后可导致DNA发生 脱嘌呤作用，造成遗传密码 错误，甚至可使DNA链断裂。
O HN
R
CHCH2N
CH2CH2
N
N
O NH
HN2
N
N
N H
N
N2H
H
-N-化表交叉连结
……代表氢键
双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图
• 具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如β-内酰胺类 抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它
2020/4/24
To most of the modern pharmacologists the
receptor is like a beautiful but remote lady. He
has written her many a letter and quite often she
has answered the letters. From these answers the
2020本质
• 药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各 种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能 很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的 几种化学键的情况。