Ｔ Ｎ Ｆ α与肿瘤发生发展关系的研究进展
崔力方 郭晓静 付丽
肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞与宿主相互作用的连续过程， 包括肿瘤细胞侵 袭周围组织、 从原发灶脱离进入循环系统、 逃避免疫监视以及在远处器官形成与 原发瘤同样类型的转移灶。在此过程中， 肿瘤细胞与机体许多因素相互影响。近 年来， 越来越多的研究表明 Ｔ Ｎ Ｆ－α在肿瘤的发生与发展中发挥着重要的作用。 本文就此作一综述。 １ Ｔ Ｎ Ｆ α及其受体的概况 肿瘤坏死因子（ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｎ ｅ ｃ ｒ ｏ ｓ ｉ ｓ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｔ Ｎ Ｆ ） 单体的分子质量为 １ ７ ０ ０ ０ 。成熟 α 的Ｔ Ｎ Ｆ ５ ７个氨基酸， 含有一个二硫键， 无糖基化位点， 等电点为 ５ ． ６ 。Ｔ Ｎ Ｆ α有１ ３ ３个多肽， Ｎ端 ７ ６肽不是信号肽但能将 Ｔ Ｎ Ｆ α前体是 ２ α前体固定在细胞膜上， 使成熟的分泌型 Ｔ Ｎ Ｆ Ｎ Ｆ α保留在细胞膜表面。 Ｔ α前体中疏水跨膜部分下游的 Ｌ ｙ ｓ １ ９和 Ｌ ｙ ｓ ２ ０被十四烷酸酰基化后， 可以介导 Ｔ Ｎ Ｆ α前体运输到膜上的过程， 从而在细胞活化时释放膜上的 Ｔ Ｎ Ｆ 。Ｔ Ｎ Ｆ α α的二级结构主要是 β片层。结晶 学分析证明， 天然 Ｔ Ｎ Ｆ 以三重轴对称构成一个哑铃 α是非共价键连接的三聚体， 状结构； 单体有两个 β折叠和五个反平行的 β串， 外部的 β折叠富含亲水残基， 内部的 β串呈疏水性， 并相互结合形成稳定的三聚体， 单体的 Ｃ端卷在 β串中， Ｎ 末端暴露在外。单体两两接触区是 Ｔ Ｎ Ｆ 三聚体形成的三 α结合受体的结构域， 个结构域结合三个相邻的或成簇的受体， 进而诱导生物学活性。Ｔ Ｎ Ｆ α基因约长 ３ ． ６ｋ ｂ ， 位于染色体 ６ｐ ２ １ ． １～ｐ ２ ２ ， 在人类白细胞抗原（ ｈ ｕ ｍ ａ ｎｌ ｅ ｕ ｃ ｏ ｃ ｙ ｔ ｅａ ｎ ｔ ｉ ｇ ｅ ｎ ， Ｈ Ｌ Ａ ） 基因群中靠近 Ｈ Ｌ Ａ Ａ 。 在体内产生 Ｔ Ｎ Ｆ 许多细胞产生 α的主要细胞是单核巨噬细胞。在体外， Ｔ Ｎ Ｆ ， 包括单核巨噬细胞、 嗜碱性粒细胞、 肥大细胞、 成纤维细胞、 平滑肌细胞 α 等。诱导 Ｔ Ｎ Ｆ ｌ ｉ ｐ ｏ ｐ ｏ ｌ ｙ ｓ ａ ｃ ｃ ｈ ａ ｒ ｉ ｄ ｅ ， Ｌ Ｐ Ｓ ） ， 巨噬细胞 α产生的最有效物质是脂多糖（ 经Ｌ Ｐ Ｓ 处理后， 基因转录增加 ３倍， 细胞内 ｍ Ｒ Ｎ Ａ含量增加 １ ０ ０倍， 蛋白质增加 １ ０ ０ ０倍。 Ｔ Ｎ Ｆ Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ ） 包括两种， Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ Ｎ Ｆ Ｒ Ｎ Ｆ Ｒ α的受体（ Ⅰ和 Ｔ Ⅱ。Ｔ Ⅰ存在于几乎所 有细胞的表面， 无种属特异性， 而Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ 主要是活化的淋巴细 Ⅱ只在有限的细胞（
中华乳腺病杂志（ 电子版） ２ ０ ０ ７ 年１ ２ 月 第１ 卷 第６ 期Ｃ ｈ ｉ ｎＪ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｄ ｉ ｓ （ Ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｏ ｎ ） ，Ｄ ｅ ｃ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ２ ０ ０ ７ ， Ｖ ｏ ｌ ． １ ，Ｎ ｏ ． ６
较好。也有研究表明， 慢性淋巴细胞性白血病患者 Ｔ Ｎ Ｆ 患者越容 α的水平越高， 易发生低蛋白血症或血小板减少， 当Ｔ Ｎ Ｆ ４ｐ ｇ ／ ｍ ｌ 后， 患者的 α的血清水平超过 １ ４ ］ 生存期明显缩短 ［ 。 ３ ． ２ Ｔ Ｎ Ｆ α基因单核苷酸多态性与人类肿瘤 单核苷酸多态性（ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ｏ ｔ ｉ ｄ ｅｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｓ ｍ ， Ｓ Ｎ Ｐ ） ， 主要是指在基因组水 平上由单个核苷酸的变异所引起的 Ｄ Ｎ Ａ序列多态性。它是人类可遗传的变异中 最常见的一种， 占所有已知多态性的 ９ ０ ％ 以上。 Ｓ Ｎ Ｐ在人类基因组中广泛存在， 平均每 ５ ０ ０～ １ ０ ０ ０个碱基对中就有 １个， 估计其总数可达 ３ ０ ０万个甚至更多。 Ｓ Ｎ Ｐ ｓ 经常发生于能够调节转录的区域， 并且发挥着重要的作用。最近的研究表 明， 启动子 Ｓ Ｎ Ｐ ｓ 与肿瘤的易感性及严重程度密切相关。在 ２ ７ ３例淋巴瘤患者中， Ｔ Ｎ Ｆ ０ ８多态性与 Ｔ Ｎ Ｆ Ｔ Ｎ Ｆ ０ ８多态性的存 α３ α血清水平明显增高密切相关， α３ ５ ］ 。在膀胱肿瘤患 在明显降低了患者的总体生存率， 缩短了患者的无病缓解期 ［ 者中， Ｔ Ｎ Ｆ ０ ８与肿瘤分级密切相关， 其分布频率在低分化膀胱肿瘤中明显增 α３ ６ ］ ７ ］ 高， 且Ｇ Ａ基因型患者的 Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ Ｎ Ａ水平也高于 Ｇ Ｇ基因型患者 ［ 。Ｓ ｈ ｉ ｈ 等［ αｍ 通过多聚酶链式反应限制片断长度多态性（ Ｐ Ｃ Ｒｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｆ ｏ ｌ ｌ ｏ ｗ ｅ ｄｂ ｙａｒ ｅ ｓ ｔ ｒ ｉ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｆ ｒ ａ ｇ ｍ ｅ ｎ ｔ ｌ ｅ ｎ ｇ ｔ ｈｐ ｏ ｌ ｙ ｍ ｏ ｒ ｐ ｈ ｉ ｓ ｍ ， Ｐ Ｃ Ｒ Ｒ Ｆ Ｌ Ｐ ） 技术分析发现， Ｔ Ｎ Ｆ ０ ８Ａ／ Ｇ基因频 α３ 率分布在肺癌患者与健康对照组明显不同， 且在不同分期的肺癌中基因分布频率 也显著不同， ｏ ｇ ｉ ｓ ｔ ｉ ｃ 回归分析 Ⅲ、 Ⅳ 期患者其基因分布频率高于 Ⅰ、 Ⅱ 期患者。 Ｌ 显示， Ｔ Ｎ Ｆ ０ ８Ａ Ａ／ Ｇ Ａ基因型的个体发生肺癌的几率明显高于 Ｔ Ｎ Ｆ ３ ８Ａ Ａ／ α３ α２ Ｇ Ａ的患者， 携带 Ｔ Ｎ Ｆ ０ ８Ａ等位基因的患者更容易发生肿瘤的侵袭和转移。 α３ ４ Ｔ Ｎ Ｆ α与实验性肿瘤研究 ４ ． １ Ｔ Ｎ Ｆ α与肿瘤的发生 ８ ］ 早在 １ ９ ９ ３年 Ｋ ｏ ｍ ｏ ｒ ｉ 等［ 就发现 Ｔ Ｎ Ｆ α与冈田酸一样能够促使成纤维细胞 的波形蛋白 及 热 休 克 蛋 白 ２ ７发 生 磷 酸 化， 且Ｔ Ｎ Ｆ α的 此 种 效 应 是 冈 田 酸 的 １ ０ ０ ０倍， 而这些蛋白的磷酸化是肿瘤促进剂如冈田酸刺激肿瘤发生的一个重要 ９ ］ 标志。Ｓ ｕ ｇ ａ ｎ ｕ ｍ ａ 等［ 为证实 Ｔ Ｎ Ｆ 设计了一个两阶 α在肿瘤形成中发挥的作用， 段肿瘤形成的实验。其将致癌物质二甲基苯并蒽［ ７ ， １ ２ ｄ ｉ ｍ ｅ ｔ ｈ ｙ ｌ ｂ ｅ ｎ ｚ （ ａ ） ａ ｎ ｔ ｈ ｒ ａ ｃ ｅ ｎ ｅ ， Ｄ Ｍ Ｂ Ａ ］ 及冈田酸注射入 Ｔ Ｎ Ｆ －小鼠背部的皮肤， 直至１ ９周也不能形 α－／ 成肿瘤， 而至第 ２ ０周 只 有 ２ ０ ％ 的 小 鼠 有 肿 瘤 形 成； 但 在 同 样 的 刺 激 下， Ｔ Ｎ Ｆ ＋ 小鼠 １ ０ ０ ％形成肿瘤； 将Ｄ Ｍ Ｂ Ａ及 １ ２ ｏ 十四烷酰佛波醋酸酯（ Ｔ Ｐ Ａ ） α＋／ 注射入 Ｔ Ｎ Ｆ － 小鼠背部皮肤形成肿瘤的时间比 Ｔ Ｎ Ｆ ＋ 小鼠晚 ４周， 且 α－／ α＋／ Ｔ Ｎ Ｆ － 小鼠形成肿瘤的平均数为 ２ ８个， 明显少于 Ｔ Ｎ Ｆ ＋ 小鼠形成肿 α－／ α＋／ 瘤的平均数（ 平均为 １ １ ８个） 。这些数据均表明 Ｔ Ｎ Ｆ α在肿瘤形成中发挥着重 要的作用。
中华乳腺病杂志（ 电子版） ２ ０ ０ ７ 年１ ２ 月 第１ 卷 第６ 期Ｃ ｈ ｉ ｎＪ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｄ ｉ ｓ （ Ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｏ ｎ ） ，Ｄ ｅ ｃ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ２ ０ ０ ７ ， Ｖ ｏ ｌ ． １ ，Ｎ ｏ ． ６
·综述·
基金项目：国家自然科学基金资助项目（ ３ ０ ４ ７ ０ ６ ６ ７ ， ３ ０ ６ ０ ０ ２ ２ ５ ） 作者单位： ３ ０ ０ ０ ６ ０天津医科大学附属肿瘤医院乳腺病理科、 教育部乳腺癌防治重点实验室 通信作者：付丽，Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ：ｆ ｕ ｌ ｉ ｊ ｙ ｂ ＠ｈ ｏ ｔ ｍ ａ ｉ ｌ ． ｃ ｏ ｍ
中华乳腺病杂志（ 电子版） ２ ０ ０ ７ 年１ ２ 月 第１ 卷 第６ 期Ｃ ｈ ｉ ｎＪ Ｂ ｒ ｅ ａ ｓ ｔ Ｄ ｉ ｓ （ Ｅ ｌ ｅ ｃ ｔ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ Ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｏ ｎ ） ，Ｄ ｅ ｃ ｅ ｍ ｂ ｅ ｒ ２ ０ ０ ７ ， Ｖ 中表达， 有一定的种属特异性。 Ｔ Ｎ Ｆ α与受体结合后可以介 导两种完全不同的信号传导途径： Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ Ｎ Ｆ Ｒ相关死亡区 Ⅰ 可通过死亡区结合 Ｔ 蛋白（ Ｔ Ｎ Ｆｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｄ ｅ ａ ｔ ｈｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｔ Ｒ Ａ Ｄ Ｄ ） 或Ｆ ａ ｓ 相关死亡区蛋 白（ Ｆ ａ ｓａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｄ ｅ ａ ｔ ｈｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｆ Ａ Ｄ Ｄ ） 的 死 亡 区， 后两者结合并活化 Ｆ Ａ Ｄ Ｄ样 Ｉ Ｃ Ｅ蛋 白 酶 （Ｆ Ａ Ｄ Ｄ ｌ ｉ ｋ ｅ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｌ ｅ ｕ ｋ ｉ ｎ １βｃ ｏ ｎ ｖ ｅ ｒ ｔ ｉ ｎ ｇ ｅ ｎ ｚ ｙ ｍ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ａ ｓ ｅ ， Ｆ Ｌ Ｉ Ｃ Ｅ ） ， 再通过 ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ９ 和ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ３ 的次第活化诱导细胞凋亡； Ｔ Ｒ Ａ Ｄ Ｄ与受体相 互作用蛋白（ ｒ ｅ ｃ ｅ ｐ ｔ ｏ ｒ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ａ ｃ ｔ ｉ ｎ ｇｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｒ Ｉ Ｐ ） 结合， 经Ｒ Ａ Ｉ Ｄ Ｄ （ Ｒ Ｉ Ｐ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄＩ ｃ ｈ １ ｈ ｏ ｍ ｏ ｌ ｏ ｇ ｏ ｕ ｓｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎｗ ｉ ｔ ｈｄ ｅ ａ ｔ ｈｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ ） 和ｃ ａ ｓ ｐ ａ ｓ ｅ ２途 径 引 起 细 胞 凋 亡。 Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ ， Ⅰ Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ 还能结合多种 Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ相关因子（ Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ， Ｔ Ｒ Ａ Ｆ ） 、 Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ相关蛋 Ⅱ 白（ Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ，Ｔ Ｒ Ａ Ｐ ） 和Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ相 关 激 酶 （ Ｔ Ｎ Ｆ Ｒ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ， Ｔ Ｒ Ａ Ｋ ） ， 进而活化核转录因子 κ Ｂ （ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ Ｂ ， Ｎ Ｆ Ｂ ） 、 ｃ Ｊ ｕ ｎ氨 基 端 激 酶 κ κ （ Ｊ Ｎ Ｋ ） 和激活蛋白 １ （ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ａ ｔ ｏ ｒ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ １ ， Ａ Ｐ １ ） ， 诱导基因转录， 引起细胞增殖。 ２ Ｔ Ｎ Ｆ α的生物学功能 Ｔ Ｎ Ｆ 包括： （ １ ） 快速、 强烈、 不可逆的抑制红细胞 α的生物学功能非常复杂， 系前体和红系、 粒系肿瘤细胞（ Ｋ ５ ６ ２ 、 Ｈ Ｅ ２ 、 Ｈ Ｌ ６ ０ ） 的生长。这种抑制作用不需要 淋巴细胞或巨噬细胞的辅助， 但受抑制细胞必需表达 Ｔ Ｎ Ｆ ２ ） Ｔ Ｎ Ｆ α受体。（ α具 有免疫调 节 作 用， 协 同 刺 激 Ｔ淋 巴 细 胞， 诱 导 许 多 细 胞 产 生 其 他 细 胞 因 子。 （ ３ ） Ｔ Ｎ Ｆ 能够增加肌肉的分解， 且抑制脂肪蛋白脂酶的活性， Ｔ Ｎ Ｆ α α对肌肉和脂 肪的这种作用引起全身性恶液质。（ ４ ） Ｔ Ｎ Ｆ 能够促进人的成纤维细胞增殖等。 α ３ Ｔ Ｎ Ｆ α与人类肿瘤 ３ ． １ Ｔ Ｎ Ｆ α在肿瘤患者血清中的表达 Ｔ Ｎ Ｆ 而在多种肿瘤患者尤其是 α在正常志愿者血清中一般并不能被检测到， 预后较差的进展性肿瘤患者血清中明显增高。例如， 伴有恶液质的前列腺癌患者 血清中 Ｔ Ｎ Ｆ 在７ ５ ％ 前列腺癌复发患者血 α水平明显高于不伴有恶液质的患者， 清中 Ｔ Ｎ Ｆ 且具有高水平 Ｔ Ｎ Ｆ α水平明显增高， α患者的体重指数明显低于低水 ［ １ ］ ［ ２ ］ 平Ｔ Ｎ Ｆ ａ ｒ ａ ｙ ｉ ａ ｎ ｎ ａ ｋ ｉ ｓ 等 通过酶联免疫分析法（ ｅ ｎ ｚ ｙ ｍ ｅ ｌ ｉ ｎ ｋ ｅ ｄｉ ｍ α的患者 。Ｋ ｍ ｕ ｎ ｏ ｓ ｏ ｒ ｂ ｅ ｎ ｔ ａ ｓ ｓ ａ ｙ ， Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ ） 测定胰腺癌患者血清 Ｔ Ｎ Ｆ 有其他脏器转 α水平发现， 移的胰腺癌患者其 Ｔ Ｎ Ｆ 并且高水平 Ｔ Ｎ Ｆ α水平明显高于无转移的患者， α患者 具有较低的体重指数、 低红细胞压积、 低血红蛋白血症和低血清总蛋白。这些结 果显示， 在胰腺癌患者中高水平的 Ｔ Ｎ Ｆ 预示患者 α与较差的营养状况密切相关， ［ ３ ］ 预后较差。Ｙ ｏ ｓ ｈ ｉ ｄ ａ 等 通过 Ｅ Ｌ Ｉ Ｓ Ａ方法对肾癌患者血清中的 Ｔ Ｎ Ｆ α进行了测 量， 其结果也表明有转移的肾癌患者血清中 Ｔ Ｎ Ｆ α的表达水平明显高于无转移 患者及正常对照组， 且Ｔ Ｎ Ｆ 进一步多变量分 α表达的增高与肿瘤大小密切相关， 析发现 Ｔ Ｎ Ｆ Ｔ Ｎ Ｆ α是肾癌患者的独立预后指标， α血清水平正常表明患者预后