美沙拉嗪的制备和工艺条件考察
毛建刚 王贝贝
简介
• 美沙拉嗪(Mesalazine，MS)又名美沙拉明(Mesalamine) 、马沙拉嗪，化学名5-氨基-2-羟基苯甲酸(5-amino-2hydroxybenzolic acid, 5-ASA)，其结构式：
HOOC
• • 它是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶(SASP)的活 性成分，其疗效与柳氮磺吡啶相同，但由于去掉了磺胺部 分，故能避免柳氮磺吡啶由磺胺部分引起的溶血、贫血、 皮炎、头痛、血样便等严重副作用，特别适于对柳氮磺吡 啶不耐受的患者作维持治疗用[1]，在临床上可有效地治疗 轻度和中度活动性炎症性肠疾病。
倒入60ml冰水中，放置室温后抽滤，水洗
滤饼（黄色） 加水60ml，加热至沸腾，待全部溶解，趁热抽滤 滤液充分冷却，抽滤 5-硝基-2-羟基苯甲酸（浅黄色）
• 还原反应： •
• • •
60℃ 25ml水
加浓盐酸1.4 ml，铁粉1.6 g，加热至沸腾 混合液（主要成分为亚铁离子） 交替加入铁粉 2.4 g，5-硝基-2-羟基苯甲酸1.1 g，保温搅拌1h。 降温至80摄氏度，用40% 氢氧化钠调节PH至10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液 滤液1
1 2 3
1:1 1:2 1:3
65 70 80
1 2 3
正交表
试验号
1 2 3 4 5 6
A 1 2 3 1 2 3
B 1 1 1 2 2 2 1 2 3 1 2 3
C
7
8 9
1
2 3
3
3 3
1
2 3
固定每次水杨酸的用量0.1mol
•
•
• •
加入1.0g保险粉，搅拌，抽滤
滤液2 40%硫酸调节PH至2-3，过滤，干燥
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• • • •
美沙拉嗪粗品
加水25ml，浓硫酸3.5 ml和少量的活性炭，加热回流10分钟，趁热抽滤，冷却 滤液 15%氨水调至PH=2-3过滤，干燥 美沙拉嗪精品
工艺条件考察
因素水平的确定、正交实ห้องสมุดไป่ตู้表
表头设计 硝酸用量（A)水杨酸 ：硝酸 硝化温度（B) 反应时间（C)/h
苯胺经重氮耦合反应、还原反应制得美沙拉嗪 方法二
优缺点
优点：工艺简便且产品纯度高、环境污染小 缺点：收率相对而言较低 改进：①朱景伸等[11]通过对中间体的合成工艺以L9 （34）正交表设计进行优化、対第三步还原反应进行 改进提高了收率 ②崔学刚等[12]采用对氨基苯乙醚为起始原料，以 “一锅煮”的方法得到5-ASA
对氨基苯酚与二氧化碳进行羧基化反应，一步合成 美沙拉嗪
优点：此法收率高于90%，产品含量超过99% 缺点：反应条件需要高压、设备要求高，催化剂 未知
工艺流程图
水杨酸硝化：
水杨酸5g（0.1mol）， 水11ml 1.2ml冰醋酸（比例：1:2:0.2） 65℃下缓缓 滴加70%浓硝酸5ml，控制温度在70-80℃， 保温反应1h 反应液
HO
NH2
合成方法对比
• 方法一
：以水杨酸为起始原料，经硝化，还原合成美沙拉嗪
优点：合成路线仅两步反应，工艺流程简单 缺点：由于水杨酸的硝化反应很不稳定，反应温度过低时，不易进行，反应温度过高 时，因反应放热，温度不易控制而致使反应急剧升温、猛烈，极易发生冲料和爆炸的 现象，且收率较低，硝化的异构体产物易带入下一步反应，成品难以纯化 改进：①由于所用的硝酸浓度高、腐蚀性大，陆涛等[10]用冰乙酸为溶剂，用普通硝酸 在适宜的温度下反应进行改进 ②第二步反应可用铁粉-盐酸进行，但存在后处理麻烦和三废问题。陆涛等[10]以氯 化钯催化氢化法还原减少污染，操作简便