美沙拉嗪的合成2011年11月1日美沙拉嗪广泛用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。
文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原；2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。
方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进。
化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸别名 马沙拉嗪化学结构NH 2HOOCHO外文名：Mesalamine ，5-Amino Salicylic Acid药理作用及用途：对肠壁的炎症有显著的抑制作用；美沙拉嗪可以抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠粘膜的炎症起显著抑制作用。
对有炎症的肠壁的结缔组织效果更佳。
用于溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病(Crohn's Disease)。
不良反应：可能出现轻度的胃部不适。
①对水杨酸类药物以及本品的赋形剂过敏者忌用。
②肝肾功能不全者慎用；妊娠及哺乳期妇女慎用；两岁以下儿童不宜用。
③与氰钴胺片(VitB12片)同有，将影响氰钴胺片的吸收。
④服药时要整粒囫囵吞服，绝不可嚼碎或压碎。
【通用名】 美沙拉嗪 缓释剂【商品名】 艾迪莎【药品类别】 其他消化系统药物【性状】 本品为白色片。
【药理毒理】 本品在包肠衣后于肠中崩解，大部分药物可抵达结肠，作用于炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成，对肠壁炎症有显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效用尤佳。
【药代动力学】本品由乙基纤维素包衣的美沙拉嗪微颗粒组成，在胃中开始崩解，微粒穿过幽门进入小肠，不需胃的排空，无药物大量倾释现象，在胃残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出本品，在肠道内以常数持续均匀释放。
已表明肠传送时间的降低对美沙拉嗪的释放影响极小，且吸收相对没有改变。
【适应症】溃疡性结肠炎、节段性回肠炎（克罗恩病）。
【用法用量】溃疡性结肠炎急性期：1 g qid ；缓解期：0.5 g tid - qid。
克罗恩病缓解期：2 g/天，分3-4次口服。
【不良反应】可能引起轻微胃部不适。
偶有恶心、头痛、头晕等。
【禁忌症】对水杨酸类药物及本品的赋形剂过敏者忌用。
水杨酸中文名称：水杨酸英文名称：salicylic acid;SA其他名称：邻羟基苯甲酸物理性质：外观与性状：白色针状晶体或毛状结晶性粉末。
CAS号：69-72-7pH：2.4（饱和水溶液）熔点(℃)：160相对密度（水=1）：1.44相对蒸气密度（空气=1）：4.8分子式：C7H6O3分子量：138饱和蒸气压(kPa)：0.17(114℃)闪点(℃)：157引燃温度(℃)：540溶解性：溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿。
水中溶解度：0.22（g/100ml）[1]化学性质：常温下稳定。
急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。
具有部分酸的通性。
[2]1．实验目的2．掌握硝化、还原反应原理3．熟悉硝化、还原反应的基本操作技能2.实验原理：3实验仪器与试剂仪器：锥形瓶250ml 搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏漏斗长颈漏斗恒压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500 ml，250 ml各一个，50 ml两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml，50ml各一个） PH试纸（一包）滤纸玻璃棒回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃塞橡胶塞试剂：水杨酸浓硝酸冰醋酸铁粉浓盐酸氢氧化钠浓硫酸活性炭15%氨水保险粉一、实验原料5 实验步骤三试验方法1 主要原料规格和用量配量原料名称规格用量摩尔数摩尔比水杨酸CP 7.0g 0.05 2.0浓硝酸CPd1.526 bp86 6.0ml 0.145 5.8冰醋酸CPd 1.049bp118 1.5,ml 0.025 1.02 操作在装有冷凝管（附有空气导管和碱吸收池）、温度计和滴液漏斗的100ml三口瓶中，加入水杨酸7.0g（0.05ml）、水15ml，1.5ml冰醋酸，电磁搅拌下，升温至50 C时滴加0.5ml浓硝酸，升温至70 C时，继续缓缓滴加剩余的5.5ml浓硝酸，保持反应温度在70至80C，滴毕，继续保温反应1h。
反应完毕，稍冷，倒入75ml 冰水中，放置1h。
抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入75ml水加热至全部溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得淡黄结晶，mp227C至230C（二）美沙拉秦的合成（还原）1 主要原料规格和用量配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比5-硝基-2-羟基苯甲酸自制2g 0.011 1保险粉CP 3g 0.017 1.542 操作在三颈瓶中加入5-硝基水杨酸2g，水20ml，加热至沸，得橙色悬浊液。
然后一勺勺缓慢添加保险粉3g，5分钟加完。
沸腾一小时后，冷却，醋酸（约10ml）调PH=7，然后改稀硫酸PH=1，有大量固体析出。
Na2CO3水溶液调PH=3，液面上漂着一层灰白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品。
注释：保险粉——化学名：连二亚硫酸钠CAS No.：7775-14-6 有含结晶水(Na2S2O4.2H2O)和不含结晶水(Na2S2O4)两种。
前者为白色细粒结晶，后者为淡黄色粉末。
相对密度2.3-2.4，赤热时分解，能溶于冷水，在热水中分解，不溶于乙醇，其水溶液性质不安定，有极强的还原性，属于强还原剂。
注释1 硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应温度在70C—80C为宜。
2 热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。
过滤速度应尽可能快，以避免产物在漏斗上析出。
6 工艺流程图（1）水杨酸硝化水杨酸7g（0.05mol），水15ml 1.5ml冰醋酸70℃下缓缓滴加70%浓硝酸6ml，控制温度在70-80℃，保温反应1h反应液倒入75ml冰水中，放置1h后抽滤，水洗固体（黄色）加水75ml，加热至沸腾，待全部溶解，热抽滤滤液充分冷却，抽滤5-硝基-2-羟基苯甲酸（浅黄色）（2）还原反应60℃20ml水5-硝基水杨酸2g，加热至沸腾橙色悬浊液加入3g保险粉抽虑滤液1醋酸调节PH至7滤液2稀硫酸调pH至1大量固体抽虑滤液碳酸钠固体调PH至3灰白色固体抽滤，水洗、干燥美沙拉嗪粗品本偶氮水杨酸合成法：1）2一羟基5苯偶氮基苯甲酸钠的制备：反应器内装入水杨酸56 g和5 mol／1．NaOH 200ml，搅拌使水杨酸溶解后．反应器置冰一盐浴中冷至5 C，缓缓加入上面制得的氯化重氮苯溶液．保持温度不超过5 C．加完后继续搅拌反应l h，生成红棕色沉淀，反应毕，抽滤．弃去滤液，得潮湿的红棕色固体2一羟基～5一苯偶氮基苯甲酸钠1 30 g．折纯约86g．摩尔收率约81％(以水杨酸计)。
2）5-氨基一2～羟基苯甲酸(美沙拉嗪)的制备：反应器内装入上面制得的2羟基5一苯偶氮基苯甲酸钠．加入2．5 mol／1。
NaOH 600 ml，搅拌，加热至90 c，分次加入连二亚硫酸钠220 g．至反应液的红色褪去为止。
加完后继续搅拌30 min，趁热过滤，弃去滤渣分出滤液中上层油状物苯胺，下层水溶液置通风橱内，搅拌下加入浓盐酸(d—1．18)酸化至pH3～4，析出白色沉淀，冷至室温，抽滤，干燥，得类白色固体约53 g，重结晶，干燥，得5一氨基一2羟基苯甲酸(美沙拉嗪)白色结晶44 g，mp，283 C(分解)，总摩尔收率约60％(以水杨酸计)。
方法比较：美沙拉嚷的合成有两条路线。
一.条合成路线是先将水杨酸硝化，制得2羟基一5一硝基苯甲酸．然后还原制得美沙拉嗪。
由于硝化反应在酸性条件下进行，硝基进入5位较难，此条合成路线不易实现工业化。
另一条路线则是以上采用的合成路线。
经过条件筛选，而用常压还原法，利于实现工业化，产品收率较高。
思考题1.写出硝化反应的机理。
答：芳香族化合物硝化的反应机理为：硝酸的－OH基被质子化，接着被脱水剂+）中间体，最后和苯环行脱去一分子的水形成硝酰正离子（nitronium ion，NO2亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢离子。
2.水杨酸类抗炎药的构效关系。
答：3.加热溶解5-硝基-2-羟基苯甲酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。
所以可以借此分离。
4.为什么要控制反应温度？气体产生，所得产品呈浅褐色，生成答：反应温度大于70℃时，会有棕色NO2其它杂质，影响产品质量。
因此需注意严格控制反应温度。
参考资料【1】郑玉梅,金锡然.1999美沙拉嗪的合成[J] .黑龙江医药，12（4）：204-205. 【2】朱志庆,吕自红,周聪颖.1999马沙拉嗪的催化氢解法制备[J] .中国医药工业杂志，30（1）：8-9.【3】莫芬珠,史益强,赵次英等.1997马沙拉嗪的合成新方法[J] .中国医药工业杂志,28(8):341-342.【4】颜延仁,武引文,耿慧琳等.1994马沙拉嗪合成工艺的改进[J] .中国医药工业杂志，25（12）：539-540.。