它是治疗溃疡性结肠炎常用药物柳氮磺吡啶 (SASP) 的活性成分, 其疗 效与 SASP 相同, 但因去除了 SP,能避免 SASP 由磺胺部分引起的溶血、贫血、 皮炎、头痛、血样便等严重副作用, 因而毒副作用减少，特别适于对 SASP 不 耐受的患者作维持治疗用【1】，该药由瑞典 pharmaciaAB 开发，英国 Tillots Labs 于 1985 年首先于英国上市，剂型主要为片剂和栓剂。但在国内未见生产 上市。近年来，已有越来越多的国家采用美沙拉嗪代替 SASP 治疗溃疡性结肠 炎，并取得了满意的结果。
本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性的 苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催化剂 可以多次使用。本法参照德国 Beyer 公司的合成路线【4】，改进了部分工艺， 以苯胺为起始原料经重氮化，偶合，还原得美沙拉嗪，并通过正交设计优化 了合成工艺。
优点：方法简便，生产成本低，产品纯度高（大于 99%），用常压还原法, 利于实现工业化。
实验结果
1. 得到淡黄色硝化产物 5-硝基-2-羟基苯甲酸 3.4g 理论产量 6.6g 收率=3.4g／6.6 g ×100%=51.5% 2. 得到灰黄色还原产物美沙拉嗪 0.1g 理论产量 2.8g 收率=0.1g／2.8g ×100%=3.6%
讨论
收率偏低，可能的原因： 1.用 40%NaOH 调 PH=10，抽滤以后，滤饼水洗，加的水过多，导致滤液被 稀释，加入保险粉还原以后，再次将滤液用 40%硫酸调 PH=2-3 时，很难析出 产物。 补救方法：将滤液加热浓缩，可能会析出部分产品 2.加入铁粉，搅拌子搅拌受阻，不能充分将铁粉和 5-硝基-2-羟基苯甲酸 混合，导致还原反应不完全，产量低。 3.调 PH=10 这一步，没有待产物完全溶解就开始抽滤，导致部分产物残 留在滤饼中，造成损失。 4.调 PH=2-3 这一步，固体还没有完全析出就开始抽滤，部分产物还残留 在溶液中，导致结果偏低。 5.趁热过滤之前，抽滤瓶和布氏漏斗在水浴中放的时间不够长，没有完 全预热，过滤的速度也不够快，有晶体在布氏漏斗和抽滤瓶里边析出，导致 产品的损失。 6.由于仪器设备的缺陷，控温不稳定，温度变化的幅度大，导致反应不 是在最佳反应温度下进行也会造成收率偏低
以水杨酸为原料，制备美沙拉嗪工艺流程图
1. 水杨酸的硝化
三颈瓶加 水杨酸 5g 拌升温至 70℃ 加 5ml70%浓硝酸 冰醋酸 1.2ml
70℃-80℃保温 反应 1h
稍冷 倒入 55ml 冰水中 搅拌 30min，抽滤 用水洗涤，得粗品
加水 55ml 加热沸腾至全溶 趁热抽滤 充分冷却，析晶 ，得淡黄
结晶
2. 5-硝基-2-羟基苯甲酸的还原
三颈瓶加 硝化产物 3.4g 水 20ml
加热至 60℃
加 1.5ml 浓盐酸,1.2g 铁粉 加热至沸
交替加入 1.9g 铁粉，硝化产物 3.4g 保温搅拌 1h 冷却 NaOH 调 PH=10
抽滤，水洗 合并滤液和洗液 加适量保险粉至溶液褪色 搅拌抽滤
滤液用 15%硫酸调 PH=2-3 过滤 干燥，得粗品
3.美沙拉嗪的精制
粗品加 水 20ml 浓硫酸 1ml 少量活性炭
加热回流 10min
趁热抽滤 冷却 15%氨水调 PH=2-3
抽滤 干燥，得美沙拉嗪精品
注释：
1.操作中应该注意的几点问题：
1.1.硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时加热套 的电压应调节合适，以保持反应温度在 70-80℃为宜。 1.2.热过滤前，布氏漏斗和抽滤瓶应先在水浴锅里预热。过滤速度尽可能快， 以免产物在布氏漏斗和抽滤瓶里析出。 1.3.务必在温度达到 70℃左右时才滴加硝酸。因为室温时刚滴加硝酸，反应 未被引发，当温度上升，硝酸的量增加时，反应会突然引发，由于反应放出 大量的热，会使溶液强烈沸腾，无法控制，具有一定的危险性。 1.4.利用 5-硝基水杨酸在冷水河热水中的溶解度相差较大的性质，选用水做 溶剂进行重结晶，操作方便，成本低。 1.5.硝化过程应严格控制加料速度，控制硝化温度，反应温度大于 80℃时， 会有棕色 NO2 气体产生，所得产品呈浅褐色，生成其他杂质，影响产品质量 6。 1.6.文献报道【8】5-硝基水杨酸与水杨酸通过溶于水中，加热至沸，热滤分离。 我们在十一中观察到，两种化合物在热水中的溶解度相差不大，此处分离会 造成 5-硝基水杨酸损失过大，又鉴于水杨酸对 5-硝基水杨酸的还原反应无影
水杨酸（AR，天津市科密欧化学试剂有限公司），冰醋酸（AR，天津市永 大化学试剂有限公司），浓盐酸（AR，南京化学试剂有限公司），浓硝酸，铁 粉，40%氢氧化钠，40%浓硫酸，15%氨水，保险粉，活性炭 3.1 反应路线
3.2 水杨酸的硝化
原料
规格
水杨酸
c.p
浓硝酸
c.p
用量 5g 5ml
摩尔数 0.036 0.056
优点：原料易得，操作简便。 缺点：本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品 难以纯化。硝化反应在酸性条件下进行, 硝基进入 5 位较难, 此条合成路线 不易实现工业化。
4. 对氨基苯酚与 CO2 进行羧基化反应，一步合成 5-SAS【7】。
优点：此法收率高于 90%，产品含量超过 99%。 缺点：反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出 来。
响，故可不经提纯，硝化后产物直接还原。
2.实验过程中其中几项操作的目的：
2.1.加热至沸待全部溶解，热过滤目的：5-硝基-2-羟基苯甲酸加热溶解，除 去不溶杂质。 2.2.交替加入目的：使活化铁粉和 5-硝基-2-羟基苯甲酸充分反应。 2.3 碱性目的：美沙拉嗪在碱性条件下能稳定存在。 2.4 加保险粉（连二亚硫酸钠）目的：作还原剂和漂白剂。 2.5 加浓硫酸 4.5ml 和活性炭目的：除去杂质和有色物质。
缺点：收率仍不够理想，仅为 60.5%（以水杨酸计）。
3. 水杨酸为原料，经硝化，还原，制得美沙拉嗪。
按文献【6】水杨酸硝化反应用 70%硝酸于 70℃反应，收率仅为 33%，且所 用硝酸浓度高，腐蚀性大。陆涛等【5】以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在十一温 度下反应，收率为 31.15%。
第二步还原反应可用铁粉-盐酸【5】进行。但存在后处理麻烦和三废问题。 陆涛等【5】以氯化钯催化氢化发还原，粗品收率大 90%左右，且三废污染少。
材料方法
1. 实验目的 1.1 掌握硝化反应，还原反应的基本原理； 1.2 熟悉以水杨酸为原料，制备美沙拉嗪的基本操作步骤和方法；
2.实验内容 2.1 仪器
DF-101Z 集式恒温加热磁力搅拌器，SHZ-III 循环水式多用真空泵（包括 抽滤瓶，布氏漏斗，滤纸，剪刀），搅拌子，温度计，水浴锅，滴液漏斗，胶 头滴管，玻璃棒，移液管，烧杯（500ml，250ml 各一个，50ml 两个），三颈 瓶（250ml），量筒（10ml，50ml 各一个），PH 试纸，称量纸，表面皿，天平， 球形冷凝管，乳胶塞 2.2 试剂
随着溃疡性结肠炎在我国发病率的上升，针对美沙拉嗪的研究越来越多， 尤其是有关美沙拉嗪合成的研究，已成为药物化学界的一个研究热点。该药 的合成方法很多，但是适应工业化大生产的却很少，下面是几个能适应工业 化大规模生产的合成路线： 1. 对氨基苯乙醚为起始原料,以“一锅煮”的方法得到 5-ASA【2】。
取粗品加水 55ml，加热至沸腾，待全部溶解，趁热抽滤。滤液充分冷却， 抽滤，得浅黄色结晶。称重，测熔点，计算收率。【5-硝基-2-羟基苯甲酸（分 子量 183）mp227-230℃】
3.3 5-硝基-2-羟基苯甲酸的还原
原料 硝化粗品 铁粉
规格 自制 实验室备
用量 3.4g 3.1g
摩尔数 0.018 0.054
关键词：水杨酸 美沙拉嗪 合成
英文摘要
Abstract:mesalazine a important anti-ulcerous colitis drug,there are lots of synthesis process of the drug,Most of the synthetic route is salicylic acid as the starting material,Geting the product by nitration and reduction reaction process,The process route is simple,the raw material is easy to get,which is suitable for industrial mass production characteristics,In this paper, espeacialliy emphasis on the this production process .
摩尔比 1 3
步骤：在装有磁力搅拌器，冷凝管及温度计的 250ml 三颈烧瓶中加入 20ml 水，加热至 60℃以上，加浓盐酸 1.5ml，铁粉 1.2g（0.021mol），加热至沸 腾。交替加入铁粉 1.9g（0.033mol)和制得的 5-硝基-2-羟基苯甲酸 3.4g （0.018mol），保温搅拌 1h。带反应完全，冷却，用 40%氢氧化钠调节 PH 至 10，抽滤，水洗，合并滤液和洗液。滤液中加入适量保险粉至溶液完全褪色， 搅拌，抽滤，取滤液用 40%硫酸调节 PH 至 2-3，析出固体，过滤干燥，得灰 色美沙拉嗪粗品。粗品中加水 20ml，浓硫酸 1ml 和少量的活性炭，加热回流 10min，趁热抽滤，冷却，滤液用 15%氨水调至 PH2-3，析出灰白色固体，抽 滤，水洗干燥，得精品，测熔点（mp274-280℃）
Key words:salicylic acid mesalazine synthesis
文献综述
美 沙 拉 嗪 ( Mesalazine) 又 名 美 沙 拉 明( Mesalamine) ,马沙 拉 嗪 ， 莎 尔 福 ， 化 学 名 5- 氨 基 -2- 羟 基 苯 甲 酸 ( 5-amino-2-hydroxybenzolic acid, 5-ASA) , 其结构式为：