1.条件性免疫反应的发现及建立过程
1896年，Mackenzie医生在《美国医学科学杂志》 上报道，对玫瑰花粉产生过敏性哮喘的病人，见到人造 玫瑰花时也出现哮喘。当时对这一现象尚不能做出令人 满意的解释。
20世纪20和30年代，法国巴黎巴斯德研究所Metalnikov 等进行了一系列实验性研究。
20世纪50年代，前苏联巴甫洛夫实验室Dolin等也在同 一领域做了大量工作，证明特异性和非特异性免疫、免 疫增强和免疫抑制均可形成条件性反应。
神经免疫内分泌学
一、神经和内分泌系统对免疫功能的调节
神经系统可以通过两条途径来影响免疫功能，一 条是通过神经释放递质来发挥作用，另一条是通过改 变内分泌的活动间接影响免疫功能。 (一)免疫细胞上的神经递质及内分泌激素受体 神经递质和内分泌激素的受体。它们包括类固醇 受体、儿茶酚胺受体、组胺受体、阿片受体、胰岛素 受体、胰高血糖素受体、血管活性肠肽受体、促甲状 腺激素释放因子受体、生长激素受体、催乳素受体、 生长抑素受体、P物质受体、升压素受体、胆囊收缩 素受体、降钙素受体等。
1980年以来瑞士学者Besedovsky等
(1) 众多的神经递质、神经肽及激素于在体和离体条件下 可影响免疫细胞及免疫应答的各环节。 (2) 免疫细胞膜上及胞内有多种神经递质、神经肽或激素 的受体的表达。
(3) 免疫细胞可合成某些神经肽或激素。
(4) 神经细胞且细胞因子对内分泌影响亦极为广泛。 (5) 神经内分泌及免疫系统间存在双向往返的反馈联系。 (6) 许多临床疾病的发生和发展与神经免疫和内分泌系 统间的交互作用密切相关。
2．内源性阿片肽
3．单胺类
(二)免疫细胞产生的干扰素β在条件性免疫反应中的作用
(三)条件性免疫反应中体内可能产生了某些特殊物质介导 反应过程 1990年, Gorczynski以糖水为条件刺激,以腹腔注射环磷 酰胺(100mg／kg)加输血为非条件刺激，发现在小鼠身上 能够建立条件性移植免疫抑制反应。 1992年,Gorczynski又发现了一个现象。他们以孕期小鼠 为实验对象，将糖水(条件刺激)与旋转(45r／min，30min， 非条件刺激)相结合,15天强化一次。经三次训练后，条件 刺激可抑制小鼠体内抗绵羊红细胞抗体的产生及抑制移植 排斥反应。
神经免疫调节是从分子水平、细胞水平、器官水 平以及整体水平研究神经系统、内分泌系统和免疫系 统在结构和功能上相互关系的一门新兴学科。
发展简史
古希腊医生Galen
忧郁的妇女较乐观的女性易罹患癌症
祖国医学
七情(喜、怒、哀、思、悲、恐、惊) 可致病
Metalnikov等1924年
经典式条件反射可改变免疫反应
(五)条件性免疫反应
条件性免疫反应(conditioned immune response) 是指某些不引起免疫功能变化的中性刺激(或称条件 刺激)与一些能够引起机体免疫反应的刺激(又称非条 件刺激)相结合，经过反复强化后，单独给予中性刺 激仍然出现近似于或大于单独非条件刺激的免疫效应， 或者将中性刺激与减量的非条件刺激结合后也能得到 等于或优于非条件刺激全量的免疫效应。
应激所致免疫功能下降的原因有：
①应激使下丘脑分泌CRH，刺激淋巴细胞产生ACTH，以 及激活HPA轴分泌ACTH、糖皮质激素抑制免疫功能。 ②垂体分泌β-内啡肽增加，β-内啡肽与ACTH来自同一前体 POMC。前阿黑皮素（proopiomelanocortin,POMC) 。 ③交感—肾上腺髓质功能的激活，儿茶酚胺释放增加，使 吞噬细胞的趋化和吞噬功能抑制，外周血淋巴细胞的增殖 能力下降，抗体生成减少。 ④手术后机体免疫功能抑制的主要原因是细胞因子IL-2合 成下降，IL-2的生成与手术损伤的严重性呈负相关。 ⑤免疫抑制因子的产生。损伤性应激(如严重创伤、大手术、 休克)动物血中可以出现一类肽类或蛋白质性质的免疫抑制 因子，在体外可以明显抑制正常淋巴细胞的转化。
2. 条件性免疫反应的特性 (一)条件性免疫反应在很多方面与巴甫洛夫经典条 件反射相同 (二)条件性免疫反应中非条件刺激与条件刺激种类 很多 (三)条件性免疫反应的种类大致可分为两类，条件 性免疫增强和条件性免疫抑制反应。
3.条件性免疫反应可能的介导物质 关于条件性免疫反应的机制，可以从神经通路和化学 介导物质两方面进行研究。 (一)神经内分泌系统释放的递质和肽类激素在条件性免疫 反应中的作用 1．皮质类固酵激素
(四)应激对免疫功能的调节
下丘脑是应激时神经内分泌反应的整合中枢，各 种躯体应激(如创伤)、心理性应激(如忧郁、焦虑)对 免疫的调节主要通过下丘脑—垂体—肾上腺轴 (hypothalamus pituitary adrenal axis，HPA)或交 感—肾上腺髓质释放的激素调控免疫系统，应激时免 疫功能可以表现为免疫抑制或免疫增强。 1．免疫抑制
二、免疫系统对神经内分泌系统的调节作用
(一)免疫细胞产生的神经肽和激素
免疫系统产生的神经肽和激素
细胞来源 肽类或蛋白质
T淋巴细胞 B淋巴细胞 巨噬细胞 脾细胞 肥大细胞及中性粒 细胞 巨核细胞 胸腺细胞 胸腺上皮细胞
ACTH、TSH、GH、PRL、绒毛膜促性腺激素、 内啡肽、甲硫脑啡肽、甲状旁腺相关蛋白、胰 岛素样生长因子-1(IGF-1) ACTH、内啡肽、GH、IGF-1 ACTH、内啡肽、GH、P物质(SP)、IGF-1 LH、FSH、CRH VIP、生长抑素 神经肽Y β-内啡肽、甲硫脑啡肽、VIP、GH、PRL、LH 、SOM、LHRH ACTH、 β-内啡肽 、GH、FSH、 LH、TSH、 SOM、OT、AVP
抑制单核—巨噬细胞的抗原递呈，抑制淋巴细胞的免疫应答，抑制细胞因子 (IL-1、IL-2、IFN-γ)产生，抑制NK细胞活性，减少中性粒细胞在炎区积聚， 大剂量则溶解淋巴细胞 降低抗体生成，抑制T细胞产生IFN-γ及巨噬细胞活化，促进NK细胞功能 抑制NK细胞的功能，阻断IL-2诱导的细胞增殖 促进巨噬细胞活化，使T辅助细胞增殖并产生IL-2，增加抗体合成，增加NK 细胞和CTL的活性 促进T细胞活化 促进巨噬细胞活化，促进T辅助细胞产生IL-2 促进T细胞活化 促进T细胞活化 促进抗体合成，逆转应激的免疫抑制，中和糖皮质激素的免疫抑制作用 抑制外周免疫细胞的增殖反应以及IL-2的产生，增强中枢免疫细胞(胸腺细胞) 的功能 刺激细胞因子(IL-1、IL-6、TNF)生成，增强抗体生成，增强淋巴细胞增殖 抑制抗体生成及淋巴细胞增殖，抑制细胞因子生成 减弱免疫反应，减少抗体生成 减少抗体生成 抑制淋巴细胞增殖 增加淋巴细胞和巨噬细胞的数量
神 经 和 内 分 泌 系 统 对 免 疫 功 能 的 调 节
1．免疫抑制 糖皮质激素(GC)
2．免疫增强 生长激素(GH) 3．免疫调节 阿片肽(opioid peptide)
(三)植物神经系统对免疫功能的调节
交感神经纤维通过胸腺细胞、T淋巴细胞、B淋巴 细胞、单核细胞表面分布的肾上腺素受体支配胸腺细 胞的发育、T、B细胞的成熟、改变T细胞表面的表型 表达，调节造血细胞进入循环。
②补体系统
运用分子杂交技术和PCR定量法发现，星形胶质 细胞还可产生补体系统，产生的补体系统分子有Ｃ1q、 Clr、C1s、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、B 因子(BF)及D因子(DF)等。
③受体（receptor） 运用放射自显影研究证实在海马束状回、脉络膜丛、 脑膜和垂体前叶均有高密度的IL-1受体(IL-1R)。神经元 和内分泌细胞上也有IL-2、IL-3 、IL-6受体。
4.条件性免疫反应与疾病治疗的关系
临床上常常应用免疫调节制剂，如免疫加强剂或免疫抑 制剂，作为手段治疗某些疾病。这些免疫调节剂对免疫功 能的影响可以作为非条件刺激，与某些条件刺激结合形成 条件性免疫反应。这方面的研究首先在动物模型上取得了 成功。 系统性红斑狼疮(SLE)是以结缔组织和其它多器官受损、 反复发作的一种较为严重的自身免疫性疾病。糖皮质激素是 治疗这种疾病的方法之一。 1982年，Ader等给先天性SLE的小鼠进行糖水／环磷酰 胺条件性训练，结果发现，与单纯给以环磷酰胺组相比，动 物蛋白尿和死亡率均明显降低。
2．细胞因子对神经内分泌系统功能的调节
①促进神经元和神经胶质细胞的生长和存活，如 IL-1、IL-3、IL-6、TNF、IFN-α、IFN-β等。 ②致发热作用。如IL-1、IL-6和TNF都是内源性 致热原。
(三)条件性免疫反应中体内可能产生了某些特殊物质介导 反应过程 范少光（北京医科大学）等的研究表明，以樟脑气味 为条件刺激，以注射环磷酰胺抑制迟发过敏反应为非条件 刺激，建立起条件性免疫抑制反应。如果将已建立上述条 件性免疫反应小鼠的血清注入正常小鼠体内，后者的迟发 过敏反应也被抑制。为了进一步分析这类物质的分子量， 以透析去除分子量小于10kD的物质后，这种血清不再具有 抑制作用。说明某种小分于物质介导了该反应。
(二)细胞因子对神经内分泌系统的调节
1．神经内分泌系统产生的细胞因子及其受体 ①细胞因子(cytokine) 应用免疫组化方法发现视前区、下丘脑、脑室周围 区以及视交叉后区、大脑皮质、视前区、海马、下丘脑、 弓状核都有IL-1β免疫阳性反应的胞体存在。 用分子杂交和逆转录PCR(RT-PCR)技术证实，星 形胶质细胞经脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导后， 都有白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏 死因子-α(TNF-α)、干扰素-α(IFN-α)和巨噬细胞集落刺 激因子(M-CSF)的mRNA表达。
1.条件性免疫反应的发现及建立过程
1975年，美国Rochester大学医学院精神病学系Ader 博士和微生物(免疫)学系Cohen博士在他们的实验室重复 上述工作，获得了明确的阳性结果。 他们以大鼠为实验对象，以饲糖水作为条件刺激， 30min后腹腔注射环磷酷胺(50mg／kg)作为非条件刺激，第3 天注射绵羊红细胞，第6天再现糖水而不注射环磷酰胺，对照 组以普通水代替糖水，其余处置均与实验组相同。结果发现， 实验组大鼠血清抗绵羊红细胞抗体的效价明显低于对照组， 提示糖水与环磷酷胺结合后，具有了条件刺激的性质。这篇 报道在当时产生了较大影响。