EP方法
杂D
CP方法
• ---EP方法杂D与溶剂峰分离不佳，基线漂移，出现小梯度峰；但各 个已知杂质均可得到分离。 • ---CP方法杂D与溶剂峰重叠，杂质F与主峰重叠，且分离时间过长• 经对原料药和原研药的有关物质检测对比，最终确定采用EP色 谱条件基线处方前有关物质研究！
• 3）溶出度
• ---原研药的溶出度是如何定的？为何要与参比制剂进行溶出曲线的 对比？ • • 原研药的溶出度来源于临床试验，即溶出度的方法和限度是根 据临床而不是药学确定的！ Ⅰ期临床：可以获得治疗窗的上限-最低中毒血药浓度、药代参 数和特性、生物利用度等，如首过效应、是否线性药代或范围、个 体差异和变异性大小情况、是否有肠肝循环等。 Ⅱ期临床：初步获得治疗窗的下限-最低有效血药浓度，以及与 药效的相关性。 Ⅲ期临床（通常分为多期完成）：在获得充分药动学资料基础 上，进行一般3到4个不同溶出度样品（如30分钟溶出25%、50%、 80%和100%）在人体内的生物利用度对比研究，确定在什么溶出 度以上可以达到起效要求，并获得是否具有体内外相关性的结果。
2、核心改变 （1）以中试水平注册生产的原新药/补充申请开发模式， 转变为以最终的大生产线制备的“生产水平合格样品”进 行注册！（一致性评价要求与原生产线保持一致）
2、核心改变 （2）以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充 申请模式，转变为以“临床效果一致”为终点的科学模式！ • ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性 巨变，必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成， BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件”的新药开发模式，导致 整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平，只会“做药 学”！难以胜任现行新的研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度，“俯视性”的指导整个 药品的一致性评价研究。 • ---现状：大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水 平，而非“本质的发现，科学的设计，全面的研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员，或整合社会资源 协作完成；仅凭药学人员无法胜任。
1 0
39.181 39.549
15.787
41.048
49.382
5 0
2 0
氨 苄 西 林
6 0
D A D 1A ,S ig = 2 2 0 ,1 0R e f= 3 6 0 ,1 0 0 (2 0 1 2 A 0 3 -Y G W Z \1 3 0 7 3 1 1 5 .D )
9.740
8 0
• ---含有乳糖的处方，质量标准中除控制原有的特定杂质A、B、 D外，根据辅料的情况尚要控制特定杂质氨氯地平乳糖加成物 和葡萄糖加成物。 • 从含有乳糖的源头分析杂质的来源！
2）质量标准中对杂质的分类
• ①特定杂质：是指高于质控限度的杂质。 • 技术要求：该类杂质中的每一个都必须在质量标准中进行定位， 并制定每一个杂质的限度。 • ---包括已知杂质和未知杂质。注意点---即不是特定杂质全部都要搞 清楚结构！但未知杂质必须是原研药中也同样存在的！！ • ---如何定位是质量研究和标准中的难题！ • ②其它单杂：是指低于质控限度以下至可忽略杂质（如标准中有规 定；制剂通常是指0.05%以下，原料药要根据具体情况确定。）之间 的所有杂质。也包括已知和未知杂质。 • ---标准中通常以“其他单杂不得过0.1%（原料药或高危制剂）或 0.2%（普通制剂）”来控制。 • ③总杂：是指全部杂质的总和，或者是去除某些指定杂质后的总和
众多研究人员存在的最大误区之一： 不是所有出现的（如只有万分之几的）杂质都必须一致！！！
• ---即分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进 行对比，主要是对高于质控限度（即属于特定杂质范畴）的杂质严 格控制，低的可以不一致！！保险起见控制高于鉴定限的杂质一 致！！！！
D A D 1A ,S ig = 2 2 0 ,1 0R e f= 3 6 0 ,1 0 0 (2 0 1 2 A 0 3 -Y G W Z \1 3 0 7 3 1 0 5 .D )
4.4 参比制剂及存在的问题、 参比制剂批次如何选择 4.5 用什么样品做溶出曲线对比 4.6 溶出液中药物量的测定方法及验证 5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5
人体生物等效性试验（BE试验） 药品企业是临床实验的第一责任人 试验基本要求 研究的总体设计 BE研究报告内容 生物等效性的豁免
7.071
34.022
m A U
7 0
6 0
5 0
未 知 杂 质
4 0
派 杂 E
3 0
5.744
27.295
28.473
峰 面 积
自制药
:7 56 48 .1
未 知 杂 质
32.107 峰 面 积 :4 2. 38 99
21.866
28.716
派 杂 C
0 m in
0
1 0
2 0
3 0
4 0
44.025
• 3、产品开发的科学整体观
• ---溶出派：制剂研究辅佐溶出度研究，以体外溶出度为评价终端 ，体外4条溶出曲线一致，即可保证90%以上药物BE一致！？ • ---BE派：以体内生物等效性为评价终端，不看重溶出度研究， 提倡开发过程中进行多批次样品的BE研究。 • ---制剂派：制剂是龙头，溶出度和BE是眼睛，制剂研究决定BE 的一致性。 • ---整体理念：药物-原料药理化性质；人体-药代、药效、不良反 应等；制剂因素-剂型、辅料和设备，所有因素共同影响着BE的 一致性！！！ • 药物制剂（产品质量是生产决定！）和人体是决定因素，溶出 度、BE及其它是客观指标-眼睛；所有的因素均属于质量控制体 系，都同样重要，不可厚此薄彼，只是难以程度、研究时间长短 的不同！ • 科学认识观 殊途同归！
• •
• ---即仿制药研究时，已有了达到起效要求的标杆，如果溶出度各种 情况下做到与其一致-相当于参比自己在重复生产，当然可以提高 BE等效的成功率！
• ---但BE不仅仅只受溶出度一个因素影响，且不一定体内外相关， 因此溶出度也不是万能的！溶出一致但BE不等效，或者溶出不一 致但BE等效的案例同样很多！ • ---应该在完成原料药的溶解性、稳定性等试验考察后进行；前期不 局限在4条溶出曲线，主要是筛选出具有区分力的溶出度检测条件。 • ---如参比制剂易得并较为便宜，可在初期采用参比制剂筛选，小试 阶段用自制样品确认（最佳的方式）。如相反，则采用自制小试样 品进行筛选研究，参比制剂确认。 • 4）含量测定 • ---在未知数较多的前期研究中，推荐采用专属性高的HPLC等方法 测定含量。 • 5）其它：根据原料药和制剂的特性选择需要控制的项目建立方法。
一、仿制药及一致性评价制剂研究的核心点解读
1、目标：产品不仅可通过一致性评价，并且朝上市后每 批次产品仍然可以达到与参比制剂等效的最高境界不懈努 力和迈进！！！
• ---仍停留在以做BE试验的“样品” 通过一致性评价即大功告 成的企业，不太可能通过一致性评价的考验！这可能是近半数企 业的态度和做法。
2.5
3
3.1
制剂处方工艺开发研究的流程和关键点解读
实验室小试处方工艺研究的关键点解读 中试处方工艺研究的关键点解读 大生产处方工艺研究的关键点解读 工艺验证的关键点解读
3.2 3.3
3.4
4
Hale Waihona Puke 普通固体制剂体外溶出度评价方法重点事项介绍
4.1 溶出度评估前基础研究 4.1.1 生物药剂学分类系统 4.1.2 原料药在不同溶媒中溶解度和稳定性的测定 4.2 与溶出度有关的生理及基础知识 4.2.1 人体胃部结构图及小肠的结构特点、药物主要吸收部位 4.2.2 常用的溶出介质、转速与人体生理环境的关系 4.3 方法的开发 4.3.1 实验仪器、装臵的检查和校正 4.3.2 实验现象观察 4.3.3 处方工艺研究初期对溶出结果的分析、对策和初步判断 4.3.4 介质的脱气处理 4.3.5 沉降篮 4.3.6 搅拌 4.3.7 取样及时间点设计
34.151
m A U
7 0
原研药
未 知 杂 质 -2
6 0
5 0
21.861
28.579
4 0
派 杂 E
未 知 杂 质 -1
27.354
未 知 杂 质 -5
2.882
5.732
3 0
派 杂 C
2 0
2.559
2 -氨 基 -3 -甲 基 -3 -亚 磺 基 丁 酸
39.098
未 知 杂 质 -3
未 知 杂 质 -4
不在今天的讨论范围内
二、处方工艺研究开发
1、处方前研究的重点内容
---是在已完成全面、充分的文献调研，提交出立项报告和项目研究 计划书的基础上，开始进行的实验研究！ ---此部分非常重要，但以前被大部分研究者排除在外，一上来就 直奔处方工艺研究而去！！
•
• • • •
但欲速则不达，仍将回到原点！！
仿制药注册和一致性评价研究 思路和关键研究内容
孙亚洲 2016.10.22
主要内容
1 2 2.1 2.2 2.3 2.4 仿制药一致性评价的核心点解读 制剂处方前研究的重点内容 关键项目分析方法的建立和验证 原料药与参比制剂杂质谱对比分析、 原料药的精制处理及内控标准的建立 与制剂相关的关键理化性质的研究及 案例解析 帮助API排除猪一样的队友---原辅料相 容性研究及案例解析 知彼知己、百战不殆---参比制剂解析的 意义、方法及案例解析
32.589 32.885
1 0
氨 苄 西 林
41.246
42.980 44.256
26.244
49.680
0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0