非苯二氮卓类镇静催眠药概述
对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的 问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有 唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆
唑吡坦的化学结构
佐匹克隆的化学结构
扎来普隆的化学结构
右佐匹克隆的化学结构
非苯二氮卓类药物的作用机制
治疗药物选择的关键在于把握获益与风险的平衡
在选择干预药物时，需考虑药物的不良反应、症状的针对性、既往用药反应、 患者一般状况、当前用药的相互作用以及现患的其他疾病1
过短
半衰期
过长
无法维 持睡眠
宿醉
扎来普隆2
唑吡坦
右佐匹克隆2
T1/2：1小时5
T1/2：2.4小时4
T1/2：6小时5
苯二氮卓类3
1.中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012. 2. Clinical Guideline for Evaluation and Management of Chronic Insomnia in Adults, 2008. 3. Heather Ashton. Benzodiazepines: How They Work & How to Withdraw. Revised Edition, 2002. 4. 黄薛冰, 等. 临床精神医学杂志. 2000; 10(4): 253-254. 5. 数据来源：药智数据.
与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓 通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神 经元细胞
杨世杰. 药理学. 第二版. 2010: 115.
苯二氮卓类作用于GABAa受体
苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响
缩短睡眠潜伏期 减少觉醒次数 常减少非快速眼动期第一阶段时间 增加非快速眼动期第二阶段时间 显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠) 增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间 减少快速眼动期睡眠
抗抑郁药物
阿米替林、多塞平 文拉法新、度洛西汀
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
苯二氮卓类镇静催眠药概述
苯二氮卓类
20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物， 以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗
作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂
药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用 除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗
苯二氮卓类药物的作用机制
苯二氮卓类
非特异性作用于
GABAa受体
α1、α2、α3或α5亚基
细胞膜超极化
氯离子流入细胞内
氯离子通道开放
开放频率增加
神经元兴奋性下降
镇静催眠
苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的 作用靶点
苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二 阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱
Hobbs WR, Rall TW, Verdoorn TA. Hypnotics and sedatives; ethanol. In: Gilman AG, consulting ed.; Hardman JG, Limbird LE, eds-inchief; Molinoff PB, Roddon RW, eds. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill Book Co.; 1996:361–396.
地西泮投入 临床使用
佐匹克隆上市
扎来普隆上市 右佐匹克隆上市
苯二氮卓类和非苯二氮 卓类合称为苯二氮卓受 体激动剂(BZRAs)
常用失眠治疗药物
苯二氮卓类
艾司唑仑、阿普唑仑、 地西泮、劳拉西泮等
非苯二氮卓类
唑吡坦、佐匹克隆 扎来普隆、右佐匹克隆
褪黑素受体 激动剂
雷美尔通、阿戈美拉汀 特斯美尔通
苯二氮卓类药物的不良反应
苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应
GABAa受体
α1亚基
氯离子 通道开放
镇静催眠1
苯二氮卓类
α2亚基 α3亚基 α5亚基
抗焦虑、肌松1
抗焦虑2
认知和记忆 功能损害1
此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4
1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688. 3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:2121–2128.
与苯二氮卓类相比，非苯二氮卓类特异性的作用于GABAa受体的α1亚基， 因此不良反应更少
非苯二氮卓 类
氯离子通道开放
GABAa受体 α1亚基
氯离子进入神经细胞
细胞兴奋性降低
Hale Waihona Puke 细胞膜超极化神经细胞
1. Darcourt G, et al. J Psychopharmacol. 1999; 13(1): 81-93. 2. Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450.
镇静催眠药物发展的重要时间点
第一个商品化的巴比妥 类药物—巴比妥上市
第一个苯二氮卓类药物 氯氮卓投入临床使用
第一个非苯二氮卓 唑吡坦在中国上市 类药物唑吡坦上市
右佐匹克隆 在中国上市
1904 1912
苯巴比妥上市
1960 1963 1970s 1987 1988
1996 1999 2005 2008
内容
• 常用镇静催眠药物概述 • 失眠患者药物选择的指南推荐 • 唑吡坦治疗失眠的优势
失眠治疗应避免药物的负面效应
恢复社会功能 提高生活质量
减少或消除 躯体疾病相关风险
避免药物干预的 负面效应
改善睡眠质量 增加有效睡眠时间
中国成人失眠诊断与治疗指南. 中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组, 2012.
失眠患者的药物选择
内容
• 常用镇静催眠药物概述 • 失眠患者药物选择的指南推荐 • 唑吡坦治疗失眠的优势
镇静催眠药物发展史
巴比妥类
1900’
• 苯巴比妥 • 异戊巴比妥 • 司可巴比妥
苯二氮卓类
1960’
• 地西泮 • 劳拉西泮 • 阿普唑仑 • 艾司唑仑
非苯二氮卓类
1980’
• 扎来普隆 • 佐匹克隆 • 唑吡坦