病因分类：肝外
• 胆道闭锁、胆总管囊肿、胆管狭窄、胆结石、胆管自发性穿孔、 胆汁浓缩、胆管外源性压迫
病因分类：肝内
• 1、肝细胞性： 胆汁酸合成障碍：胆汁酸合成缺陷1、2、3、4型，脑腱性
黄瘤症 膜转运蛋白异常：进行性家族性肝内胆汁淤积症1、2、3、
4型，良性复发性肝内胆汁淤积症、妊娠期胆汁淤积症 • 2、肝内胆管疾病：非症状性肝内胆管减少、肝内胆管发育不
胆管癌。
• 瘙痒 • 无肝外表现 • 婴儿期出现症状，在生命最初几年内进展迅速。
• 肝细胞活检：肝巨细胞化，胆汁淤积（无定形胆汁），免疫组 化染色BSEP异常
• 注意：早期肝移植，
PFIC-3
• ABCB4 基因缺陷。 高GGT高TBA • 位于常染色体7q21，编码多药耐药蛋白3，为ABC转运蛋白家族
ALAGILLE 综合征诊断标准
• 对于已知有基因突变者(基因检出Jagged1或Notch2基因突变为 致病突变)，仅需2条以上者即可确诊。
注意：
• Alagille综合征可在任何年龄出现，甚至在成年时，主要表现 为肾性，很少或没有肝脏受累。
• Alagille综合征的肾脏表现包括肾发育不良（有或无囊肿）、 肾小管酸中毒、膀胱输尿管反流、蛋白尿和高血压（有中主动 脉综合征和/或内脏动脉狭窄）。
• 以上基因根据不同的基因突变方式导致不同程度的胆汁淤积， 有不同的临床表现形式，在临床上有不同的名称，包括进行性 家族性肝内胆汁淤积症PFIC，良性复发性肝内胆汁淤积症BRIC、 妊娠期肝内胆汁淤积症ICP、药物相关性肝内胆汁淤积症
• 胆汁淤积是PFIC的主要临床征象。PFIC-1 和PFIC-2 血清谷氨 酰转肽酶（GGT）活性正常，而PFIC-3 患者血清GGT活性升高。
肝脾骨髓 （80%）
血红蛋白
血红素
血液
胆红素清 蛋白复合 物（运输 形式）
肝细胞
胆红素
葡萄糖醛酸转移酶 内质网。限速
葡萄糖醛酸 胆红素Bc
游离胆红素Bc
肝损时入血
肝
由肾小球过滤
胆绿素 游离胆红素Bu
重吸收入血 肠肝循环
胆素原 （粪胆原）
胆素原 （尿胆原）
肠
粪胆素 （粪便）
尿胆素 （尿液）
肾
• 限速酶：葡萄糖醛酸转移酶
• 熊去氧胆酸是所有类型PFIC 患儿的初始治疗选择，外科胆汁 分流术能减轻部分PFIC-1 或PFIC-2 患者瘙痒，延缓病情进展， 但对大多数患者肝移植乃惟一有效治疗措施。
PFIC-1
ATP8B1基因缺陷
低GGT高TBA
位于常染色体18q21-22，编码P型ATP酶—FIC1。FIC1 蛋白位于 上皮细胞的顶膜，包括肝细胞毛细胆管膜，同时也表达于胰腺 和小肠等部位，但在肝内却主要由胆管细胞表达。FIC1 是氨基 磷脂（磷脂酰丝氨酸和磷脂酰胆胺）易位子，负责调节氨基磷 脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷 脂。毛细胆管腔内，膜双分子层脂质不对称性分布对拮抗高浓 度胆盐起保护作用。
• 最常见的肝内原因是病毒性肝炎或其他肝炎，药物中毒性和酒 精性肝病。较少见的原因包括原发性胆汁性肝硬化，妊娠期胆 汁淤积，转移性以及其他一些不常见的疾病。
儿童胆汁淤积症
• 目前暂无定义 • 通用诊断标准：
TB>5mg/dl时，BD/TB>20%， 或TB<5mg/dl时，DB>1mg/dl。 诊断治疗模式：强调优先考虑通过内外科手段进行早期干预从 而避免终末期肝病或肝移植。
内科 治疗
感染、甲减、 TPN等
囊肿、结石、狭窄
陶土色大便
核素显像
逆行胆道造影
胆道闭锁 外科手术
高结合胆红素血症
大便颜色、病史、家族史、
超声、血生化、
低GGT低TBA
可疑遗传性肝 内胆汁淤积
胆汁酸合成缺陷
低GGT高TBA
高GGT高TBA
PFIC1型、PFIC2型、 胆固醇合成障碍等
PFIC3型、NICCD、 Alagille综合征等
PFIC-2
• ABCB11 基因缺陷。 低GGT高TBA • 位于常染色体2q24，编码胆盐输出泵蛋白BSEP，为ATP连锁的
胆盐转运蛋白，表达于肝细胞毛细胆管面，该基因缺陷导致肝 细胞向小管间隙分泌胆汁酸的功能障碍 • 目前未发现胆盐转运的替代途径。
• 表现： • 胆汁淤积症 • 多胆石症、易快速进展为肝硬化肝衰竭。易早期出现肝细胞癌、
其肝胆膜转运泵异常
• NR1H4 基因缺陷 • FXR功能丧失导致BSEP启动子活化降低，小管中BSEP表达
缺失 • 新生儿发病并迅速发展为终末期肾病 • 凝血功能障碍很常见
• Alagille综合征的肾表型可由肾脏发育过程中Notch信号通路 基因（Notch2或Jag1）的突变来解释。
• 常伴有低出生体重、生长发育迟缓、脂溶性维生素吸收不良、 血管瘤、双前臂外旋困难。
• 肾病理学和血管病被认为是Alagille综合征的特征，应纳入诊 断标准
• 肝移植家族内供体有争议。
• 表现： • 胆汁淤积症 • 瘙痒、营养物质吸收障碍、生长发育迟缓 • 肝外表现：腹泻、复发性胰腺炎、感音神经性听力损伤、咳喘 • 凝血功能异常 • 新生儿起病、十年内逐渐进展
• 肝细胞活检： • 轻度胆汁淤积、小叶纤维化、不同程度的肝细胞膨胀和巨细胞
转化
• 见胆管内胆汁淤积为粗糙颗粒状胆汁。终末期胆管缺如 • 注意： • 肝移植：移植后腹泻可能加重，可能发生同种异体脂肪性肝炎 • 不建议肝移植。
治疗
1、胆汁酸合成缺陷：
Байду номын сангаас
鹅去氧胆酸 2.5-5mg/kg*d 12mg/kg*d
2、遗传代谢性肝病：
熊去氧胆酸 10mg/kg bid
苯巴比妥
5mg/kg qn
消胆胺。
1g bid
分2次口服，最大剂量 10-
胆道闭锁
胆道闭锁占婴儿胆汁淤积症约1/3，其发病率为1∶80001∶14000个存活出生婴儿，但地区和种族有较大差异。 是一种肝内+肝外胆管出现阻塞，可导致淤胆性肝硬化，最终发 生肝功能衰竭，是小儿外科领域中最重要的消化外科疾病之一， 也是小儿肝移植中最常见的适应证。 目前国内最佳手术时间（葛西手术）为生后30-45天。可将肝移 植手术时间推至10岁以后。
良、硬化性胆管炎等
• 3、胚胎发育异常：Alagille综合征，ARC综合征 • 4、代谢： • 碳水化合物：半乳糖血症、果糖不耐受、糖原贮积症 • 氨基酸：络氨酸血症、高蛋氨酸血症 • 脂肪：尼曼-匹克病、沃尔曼病、胆固醇酯贮积病 • 5、感染：细菌性败血症（G-杆菌）、TORCH、肝炎全套等
• 6、肝脏毒性：药物性肝损伤、TPN相关性胆汁淤积 • 7、内分泌疾病：甲状腺功能减低症、特发性垂体功能低下 • 8、染色体病：21-三体、18-三体 • 9、沉积性疾病：肝豆状核变性、血色病 • 10、其他：囊性纤维病
胆汁淤积症
消化二内科 聂柳
胆汁的成分及其形成
• 胆汁是由肝细胞将胆汁酸、无机离子和水分等分泌到胆小管所 形成。由胆盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂、钾、钠、钙等组成， 但胆汁中无消化酶。成人每日胆汁分泌量约800~1000ml。
胆汁酸(BILE ACIDS)
• 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的 形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。
8肝穿刺病理组织学检查
一般主张作肝穿刺活检。主要表现为胆小管明显增生和胆汁栓塞、门 脉区域周围纤维化。
胆道闭锁治疗
• 手术是唯一治疗方式 • 目前国内最佳手术时间（葛西手术）为生后30-45天。可将肝
移植手术时间推至10岁以后。
ALAGILLE 综合征
• Alagille综合征是一种具有多态性表达性的常染色体显性遗传 的复杂的累及多器官多系统的疾病，常见累及肝脏、心脏、眼 睛和骨骼系统 。活产婴儿中的发病率为1:70000～1:100000，
胆道闭锁诊断
1.进行性黄疸加重，粪色变陶土色，尿色加深至红茶色。 2.腹胀，肝大，后期可有腹腔积液。 3.肝功能可见结合胆红素增高，肝酶初可为正常，以后逐渐增 高。高GGT高TBA。 4.B超示肝门区三角形纤维板块影。 5.CT示肝门区三角形纤维板块影。
6. 99mTe-diethyliminodiaceticacid（DIDA）排泄试验/肝胆 核素显像
胆汁酸(bile acid)的种类
游离胆汁酸
结合胆汁酸
初级胆汁酸 次级胆汁酸
胆酸
甘氨胆酸、
牛磺胆酸
鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧
胆酸 脱氧胆酸
甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸
石胆酸
熊去氧胆酸（3%） 甘氨石胆酸、牛磺石胆酸
胆汁酸的肠肝循环
• 胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在 肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。
3分钟显现肝影，但以后未见胆道显影，甚至24小时后亦未见肠 道显影。
为排除性诊断，即：肠腔内有显影剂时可排除胆道闭锁，但肠 腔内未见造影剂时不能诊断为胆道闭锁。
检查前口服苯巴比妥5天肝酶诱导，减少假阳性率。
7.胆管逆行造影
腹腔镜术中ERCP已应用于早期确诊：
①仅胰管显影；提示存在肝外胆管闭锁。
②有时可发现胰胆管合流异常，胰管与胆管均能显影，但肝内胆管不 显影，提示肝内型闭锁。
PFIC-4
• TJP2基因缺陷。 低GGT高TBA • 位于常染色体9q21.11，编码肝细胞毛细胆管面紧密连接，该
基因缺陷导致胆盐由毛细胆管漏入到血浆中，引起肝细胞损害 和胆汁淤积。
• 肝活检：肝巨细胞转化，小结节性肝硬化，肝细胞毛细胆管面 不表达TJP2蛋白
• 肝病通常难以治愈，需要肝移植。