木糖醇注射液生产工艺验证方案
验证编号：YZ-01-001-CH088-04
目录
1.概述
2.验证小组
3.验证目的
4.相关文件
5.大容量注射剂公用系统及关键设备的验证
6.木糖醇注射液生产工艺验证步骤
7.结果分析及评价
8.最终批准
1.概述
木糖醇注射液属最终可以灭菌的无菌制剂，木糖醇注射液生产工艺验证应在空气净化系统验证、工艺用水系统验证、设备清洗消毒验证、容器具清洗消毒验证、管道和储罐清洗消毒验证、过滤及灌装系统验证以及关键设备验证等合格的基础上才能进行。

验证小组组织相关人员对四车间聚丙烯输液瓶包装的木糖醇注射液（500ml：50g）的生产工艺进行验证，以确认该工艺能够保证产品质量。

2.验证小组
3.验证目的
为了证明木糖醇注射液生产工艺的可靠性和重现性，确保产品质量，必须对生产过程中各种技术参数及生产工艺进行验证。

4.相关文件
文件名称存放地点
《工艺规程》生产车间
《岗位标准操作规程》生产车间
《设备标准操作规程》生产车间
《清洁规程》生产车间
《中国药典》（2005年版）总工办
空气净化系统验证方案及报告档案室
工艺用水验证方案及报告档案室
设备清洗消毒验证方案及报告档案室
容器具清洗消毒验证方案及报告档案室
管道和储罐清洗消毒验证方案及报告档案室
过滤及灌装验证方案及报告档案室
关键设备验证方案及报告档案室
半成品检验操作规程质监部
成品检验操作规程质监部
通用检验操作规程质监部
5.大容量注射剂公用系统及关键设备的验证
5.1大容量注射剂空气净化系统验证（已验证）
5.2大容量注射剂工艺用水系统验证（已验证）
5.3大容量注射剂过滤灌装系统清洗消毒验证（已验证）
5.4容器具清洗消毒验证方案及报告（已验证）
5.5管道和储罐清洗消毒验证方案及报告（已验证）
5.6过滤及灌装验证方案及报告（已验证）
5.7关键设备验证方案及报告（已验证）
6. 木糖醇注射液生产工艺验证步骤
6.1验证概述
本次验证按木糖醇注射液生产工艺规程，组织连续生产3批产品，按计划进行取样，按制定的质量标准、分析方法进行检验，并收集分析数据。

验证完毕后，根据验证结果，对配制(包括过滤)、洗灌封、灭菌等主要生产工序相关参数进行确认，进一步完善生产工艺规程。

6.2本次验证所采用的设备、主要设施均已验证确认，并在验证有效期内，采用的计量器具均在校验有效期内，为本次工艺验证提供可靠保证。

6.3工艺验证
6.3.1产品处方及三批生产投料量
6.3.1.1处方
6.3.1.2批量：2700L/批
6.3.1.3三批产品的投料量及备料前的监控应做好记录。

6.3.2工艺简介
6.3.2.1主要操作工艺
6.3.2.1.1在浓配罐中加入适量(按木糖醇溶液浓度为50%计算加水量)，使温度保持在80℃以上，开搅拌，投入处方量的木糖醇，充分搅拌，使其完全溶解后，加入0.0175%（W/V，按稀配体积计）的针用活性炭，搅拌均匀后，静置10分钟，回流脱炭，用孔径为0.45μm的滤材过滤，滤液澄清后转入稀配罐中。

然后用注射用水分三次冲洗浓配罐，并移入稀配罐内，以便冲净浓配罐及管道中残留的药液。

6.3.2.1.2向稀配罐中补加注射用水，边加边搅拌，接近规定体积时停止搅拌，确定达到规定体积后，加入0.0175%（W/V）的针用活性炭，搅拌均匀后，静置10分钟，用孔径≤0.3μm的滤材过滤，待药液澄清，取样检测含量、pH值及可见异物，各项合格后，降温至50℃以下，即可灌装。

6.3.2.1.3洗灌封工序
（1）清洗后的聚丙烯输液瓶进行目测检查,表面应清洁，无污点。

（2）清洗后输液瓶可见异物检查:取精洗后的聚丙烯输液瓶8个，加入经过滤的注射用水至标线处，逐瓶检查可见异物，每瓶均不得有白块、纤维等任何可见异物。

（3）半成品可见异物检查：取封盖后半成品30瓶，于伞棚灯下检查，
不得有白块、纤维等任何可见异物。

（4）半成品装量检查：取灌装后半成品20瓶检查，均应符合规定。

标示装量为500ml产品的装量控制范围为500~510ml。

（5）组合盖密封性检查：取封盖后半成品20瓶检查，检查焊盖无错位、无裂缝、无渗漏等。

6.3.2.1.4灭菌参数：灭菌温度为115℃，时间为30分钟。

6.3.2.2主要质量指标控制
6.3.2.2.1成品含木糖醇（C5H12O5）应为标示量的95.0%~105.0，半成品药液含木糖醇应为标示量的98.0%～102.0%。

6.3.2.2.2成品pH值应为4.5～
7.5，半成品药液pH值控制在5.5～6.5。

6.3.2.2.3注意事项
6.3.3配制工序验证
6.3.3.1验证参数
6.3.3.2验证合格指标
6.3.3.3取样方法
6.3.3.3.1过滤液取样：在过滤15分钟时，在配液罐的进、出料口分别取样一次。

6.3.3.3.2配制液（验证配料结束至灌封药液最长存放时间）的取样：配料结束时，分别在六个具塞锥形瓶（经121℃，30分钟纯蒸汽灭菌）中取药液200ml，放在配制室不灌封，在放置4、5、6小时分别取样检测微生物限度等。

鉴于我们目前的检验手段，要检出某一确定时间微生物限度＞10CFU/100ml比较困难，根据我们生产中的实际情况，如果在药液放置的第6个小时检测微生物限度不大于10CFU/100ml，则可以认为在这一时间之前，药液是稳定的，同时检查在这一时间之前的药液的性状、pH若均符合内控标准，则认为这一时间就是从配料到灌封结束的允许时间。

6.3.4.洗灌封工艺验证
6.3.4.1验证参数
6.3.4.2洗灌封验证合格指标
6.3.4.3取样方法：
6.3.4.3.1灌封工序取样方法：开机正常运行后，每隔30分钟连续取样，每次取样40瓶，保证每个灌装头都取到，直至生产结束。

6.3.4.3.2灌封结束至灭菌的最长存放时间的样品取样方法：从每批产品中留下6瓶灌封好的产品，不进行灭菌，分别在灌封结束后6h、7h、8h取样检查微生物限度。

鉴于我们目前的检验手段，要检出某一确定时间微生物限度＞10CFU/100ml比较困难，根据我们生产中的实际情况，如果在灌装结束后放置的第8个小时检测微生物限度不大于10CFU/100ml，则可以认为在这一时间之前，药液是稳定的，同时检查在这一时间之前的药液的性状、pH若均符合内控标准，则认为这一时间就是从灌封结束到灭菌的允许存放时间。

6.3.5灭菌工序工艺验证方法
6.3.5.1灭菌参数：115℃，30分钟。

6.3.5.2取样方法：
6.3.5.2.1灭菌后产品无菌检查：在灭菌结束后，分别按每个灭菌车的上、中、下位置，按规定数量随机取样进行无菌检查。

6.3.5.3.3 F0值：灭菌采用水浴式灭菌柜，柜内设有4个测量探头，由系统自动记录每个探头的累积F0值。

6.3.5.3.4无菌检查：按《无菌检查法》进行检查。

6.3.5.4合格标准：
6.4再验证周期
6.4.1工艺再验证周期暂定5年；
6.4.2当影响产品质量的主要因素如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备或生产介质发生改变时需进行再验证；
6.4.3明显改变已经通过验证并得到批准的批量时需进行再验证。

6.4.4常规检测表明系统存在影响质量的变迁迹象，要求进行再验证。

7.分析与评价：对检测记录的数据认真分析比较，从而对木糖醇注射液生产工艺作出正确评价。

8.最终批准：本方案经验证小组审核后，经验证小组组长批准后方可执行。