❖ 激素是化学信使 ❖ 以极低的浓度起作用，
通常低于1ppb (1 ppb ~= 3 nM) ❖ 疏水性信号分子可以扩 散通过脂双分子层 ❖ 脂溶性激素可在血液中 存在几小时，在脂肪中 存在几天
脂溶性激素可以扩散通过细胞膜和细胞核膜
脂溶性激素的生理作用
❖ 生殖------雌激素, 睾丸素 ❖ 代谢率-----甲状腺激素, 生长激素 ❖ 紧张性-----糖皮质激素, 促肾上腺皮质激素，
❖ 神经递质的突触通讯 突触离细胞体的远距离 动作电位引起神经递质的快 速释放 神经递质与特异性受体结合
突触
靶细胞 神经递质
❖ 内分泌 信号分子释放入血液并在远 距离发挥作用 信号分子是激素 信号分子与特异性受体结合
激素
靶细胞
相同的细胞外信号分子引起 不同的生物效应
心肌细胞舒张
乙酰胆碱
唾液分泌
骨骼肌细胞收缩
• Gs α亚基激活AC • Gi α亚基抑制AC
腺苷酸 环化酶
激活
抑
制
G蛋白的α、β 和γ亚基
•哺乳动物有16种α , 6种β and 12种γ亚 基，组成1000多种异三聚体G蛋白
•细菌毒素对G蛋白的修饰作用，会引起多 种疾病 •霍乱毒素催化Gs的α亚基发生ADP-核糖 基化，致使α亚基丧失GTP水解酶的活性， GTP永久结合在Gs的α亚基上， α亚基处 于持续活化状态，则腺苷酸环化酶永久活 化。导致小肠上皮细胞中cAMP增加100倍 以上，则Na+和水持续外流，产生严重腹 泻而脱水。
❖ 可直接通过细胞膜的刺激有包括： 光、气体和甾类激素
Signals can act over short distances
❖ 细胞间接触性通讯 信号和受体结合在相应 的细胞表面
❖ 旁分泌和自分泌 ❖ 间隙连接
接触性通讯 旁分泌
自分泌
Signals can act over long distances
•百日咳毒素催化Gi 的α亚基发生ADP-核 糖基化，结果抑制了 GDP的释放，使Gi 的α亚基不能活化， 从而阻断了Ri受体引 起的对腺苷酸环化酶 的抑制作用
•这些毒素可用于研 究G 蛋白的Gs 或 Gi 信号通路
Class Gs Gi
Gq G12
Variant
s(s) s(L)
olf i1 i2 i3 oa ob
其他脂溶性激素的受体
无活性受体 represses transcription
活化的受体 activates transcription
NH2 COOH
HO
脂溶性激素受体所结合的靶DNA序列 COOH
all-trans rOetHinoic acid
HO
CH2OH O OH
1,25 dihydroxy D3
OH
O
OH
cortisol
binding site structure
I
e
estradiolNH2
HO HO
O
I
I
tri-iodo thyronine
COOH
OH
testosterone
O
HO
COOH all-trans retinoic acid
OH estradiol
OH 1,25 dihydroxy D3
受体有三个结构域
❖ C端的激素结合位点 中部的DNA结合位点 N端的转录激活结构 域
初级反应和次级反应
甾类 激素
受体
激素受体复 合物启动基 因表达
次级产物(调控蛋 白或效应蛋白)
初级产物 （调控蛋白）
Primary response occurs within 30 minutes. Secondary response occurs subsequently.
COOH
I
I
tri-iodo thyronine
甲状腺激
素
OH
皮质激素
甾类激素
O
视黄酸, 维生素A酸
testosterone H
其他脂溶性激素
甾类激素受体
❖ 受体是配体调节的 转录因子ligandmodulated transcription factors
❖ 甾类激素与受体结 合，释放抑制蛋白
❖ 激素-受体复合物移 动到细胞核内启动 基因的转录。
HO
OH
HO I
I
O
I tri-iodo thyronine
NH2 COOH
OH
testosterone O
甾类激素
其他脂溶性激素
Summary
❖ 脂溶性激素可以扩散通过细胞膜，与细胞内的受 体结合；
❖ 有些受体在细胞质内，有些受体在细胞核内；
❖ 在与配体结合前，甾类激素受体与抑制蛋白结合， 处于非活化状态。甾类激素与受体结合，释放抑 制蛋白后，激素-受体复合物移动到细胞核内启动 基因的转录。
细胞信号转导 signal
transduction
Cells Can Respond to Diverse Stimuli
❖ 刺激包括： 小分子、光、气体、氨基酸、蛋白质、核苷 酸、甾类激素、脂质、细胞外基质、细菌、 病毒
❖ 大多数刺激不能直接通过细胞膜，因此需要 借助细胞表面的跨膜蛋白——受体，进行刺激 的转导
cortisol
O
OH
OH
I O
NH2
I
estraCdOioOl H 雌激素
tri-iodo thyronine
all-trans retinoic acid
COOH
OH
1,25 dihydroxy D3
维生素D3
OH
HOOH
OH
testosterone 睾丸素
estHraOdiol
I O
NH2
O
HO
❖ 其他脂溶性激素受体结合在DNA 上时为非活化状 态，只有当受体与配体结合后才表达出转录活性。
❖ NO
NO气体信号通路
鸟苷酸环化酶
cGMP
蛋白质 磷酸化
NO合成酶
靶蛋白
NO
鸟苷酸环化酶
生物效应 平滑肌舒张
通过细胞表面受体介导的信号通路
❖ 离子通道偶联的信号通路 配体式离子通道
❖ G蛋白偶联的信号通路 cAMP信号通路 磷脂酰肌醇信号通路
信号分子与受体结合，引起G 蛋白的α亚基的构象改变
GTP/GDP 交换形式的 开关作用
G 蛋白的α亚基与GTP的 结合形式为活化形式，并 与βγ亚基分离
胞外信号转变为胞内信号
胞内信号分子 （第二信使）
❖ 细胞外信号分子称为“第一信使”
❖ 第一信使与受体结合后，在细胞内最 早产生的信号分子称为“第二信使”
t1 t2 g 2 q 11 14 15 16 12 13
Mechanism
(+) Adenylyl cyclase (+) Ca2+ channel (-) Na+ channel
催化亚基
调节亚基
无活性的PKA是聚合物
活化的PKA使催化亚基分离出来
蛋白激酶A由调节亚基R和催化亚基C组成，当2个cAMP与1个调节亚 基结合，则R与C分离，催化亚基呈活化状态。
通过
PKA / CREB 激活目 标基因 的表达
PKA催化 CREB磷酸化
PKA的催化亚基
磷酸化的CREB与CRE序 列结合，启动基因转录
腺苷酸环化酶
ATP
cAMP
5’-AMP
（腺苷三磷酸） （环腺苷一磷酸） （腺苷一磷酸）
（环腺苷酸）
（腺苷酸）
第二信使DAG和IP3
磷脂酶C 4，5-二磷酸肌醇
二酰基甘油 （DAG)
三磷酸肌醇 (IP3)
G蛋白βγ亚基激活K+ 离子通道
cAMP信号通路
❖ 第二信使cAMP激活蛋白激酶A（PKA）， PKA催化靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化， 呈现生物学效应
❖ 具有酶活性的受体所介导的信号通路
三大类细胞表面的受体
❖ 配体式离子 蛋白偶联的受体是7次跨膜的多肽
7次α螺旋 跨膜的受体
异三聚体 G-蛋白
G 蛋白偶联的受体
N端在细胞外，C端在细胞内 与G蛋白结合的部位
Basic facts about G protein coupled receptors (GPCR)
•PKC becomes active, and phosphorylates a wide range of target proteins
磷脂酰肌醇信号通路
❖ I的P3C激a2活+浓内度质提网高膜；上的钙通道，使细胞质内 ❖ Ca2+和DAG共同活化蛋白激酶C(PKC)，催
化靶蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化， 呈现生物学效应； ❖ Ca2+与钙调蛋白（CaM）结合, 形成复合物， Ca2+ - CaM复合物再与靶酶结合将其激活。
转录
信号放大效应
外界刺激
受体
细胞信号通路
受体蛋白
细胞外 信号分子
信号转导
细胞内
信号分子 或蛋白质
生物效应
靶蛋白（酶、基
因表达的调控蛋 白、细胞骨架）
改变代谢活动、基因表 达、细胞形态或运动
信号通路的反馈调节
stimulus receptor
feedback may occur at these
磷脂酰肌醇信号通路 二酰基甘油
❖ 磷脂酶C（PLC） 催化细胞膜上的4， 5-二磷酸磷脂酰肌 醇(PIP2)水解为:
1，4，5--三磷酸肌 醇（IP3） 和二酰基甘油 （DAG）
磷脂酶C
磷脂酰肌醇 三磷酸肌醇
•Ca2+ binds to PKC.