治疗直至PD 或不可耐受 的毒性
贝伐单抗的加入，提高了吉西他滨与多西他赛的疗效
Sarcoma 2015; 1-7
二线单药代表性研究：索拉非尼
索拉非尼单药二线晚期转移性软组织肉瘤
II期单臂、开放性临床研究
• 转移性晚期软组织肉瘤， 接受过一线蒽环霉素化疗 • 血管肉瘤19例，平滑肌肉 瘤35例，其它46例
抑制肿瘤细胞生长 及肿瘤血管生成的 多靶点药物 抑制肿瘤细胞生长 及肿瘤血管生成的 多靶点药物 抑制肿瘤细胞生长 及肿瘤血管生成的 多靶点药物 抑制肿瘤细胞生长 及肿瘤血管生成的 多靶点药物
获批适应症
伊马替尼失败后的 GIST二线治疗，血管 肉瘤 晚期STS
有效瘤种
血管肉瘤 孤立性纤维瘤，腺泡 STS、透明细胞肉瘤 平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤
帕唑帕尼III期临床研究成功， 是第一个用于非胃肠间质瘤和非脂肪细胞软组织肉瘤的口服药！
Lancet 2012; 379: 1879–86
贝伐单抗的加入提高了化疗药物的疗效
背景：吉西他滨和多西他赛联合在随机对照试验中能延长平滑肌肉瘤、血管肉 瘤的PFS，验证加入贝伐单抗的疗效和安全性
II期单臂、开放性临床研究
胃癌
50-80岁 237/百万人 33万人
40-70岁
15-20人/百万人 2.3-3.0.万人
5年生存率
30-60%
60-80%
30%
临床特点：
1、我国软组织肉瘤的发病率较低，但人口基数大，5年生存率较高，所以患病
人口总数不容忽视；
2、最常见的是血行肺转移
2011年软组织肉瘤临床实践指南第一版 2014中国肿瘤登记年报
帕唑帕尼单药一线或二线治疗软组织肉瘤
全球多中心随机对照III期临床研究
• 转移性软组织肉瘤 （接受或未接受过 标准化疗；未接受 过抗血管生成抑制 剂治疗） • (N=369) 帕唑帕尼: 800mg/d R
2:1 治疗直至PD 或不可耐受 的毒性
安慰剂
主要终点：无进展生存期—— mPFS 4.6个月（vs 1.6个月，p<0.0001） 次要终点：总生存期——mOS 12.5个月（vs 10.7个月，p=0.25） 缓解率、安全性、生活质量——比化疗药物毒副作用小
1、局部复发率较高：20%-40%
2、以化疗药物为主，给药方式序贯用药或联合用药，患者 耐受性不佳 3、有相当一部分软组织肉瘤对化疗不敏感，需要寻找靶向 治疗药物
4、属于罕见疾病，诊疗规范存在不足，有待改进
5、药物治疗进展落后于其它常见肿瘤疾病
目 录
01 02
软组织肉瘤的概况 软组织肉瘤的靶向治疗研究新进展
软组织肉瘤的靶向治疗进展
目 录
01 02
软组织肉瘤的概况 软组织肉瘤的靶向治疗研究新进展
03
阿帕替尼在软组织肉瘤的临床探索
软组织肉瘤的定义和发病部位
软组织肉瘤是指间叶组织来源的恶性肿瘤，通常包括皮下纤维组织、脂
肪、平滑肌、横纹肌、脉管、间皮、滑膜等组织的恶性肿瘤。
软组织肉瘤包含50多种不同的组织学亚型，发病部位多样。
舒尼替尼 小 分 子 抑 制 剂
帕唑帕尼
瑞戈非尼
既往接受过GIST治疗 的二线治疗
平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤 脂肪肉瘤等（需验证）
甲状腺癌、肺癌、软组 织肉瘤、肾癌 孤立性纤维瘤和血管外 皮瘤（需验证）
中国骨与关节杂志 2015-04-19
安罗替尼
单克隆抗体
贝伐单抗
抗VEGF单抗
-
靶向药物代表性研究：帕唑帕尼获得成功
根据发病机制不同分胃肠间质瘤（GIST）和非GIST肉瘤两部分进行讨论。
四肢 躯干
15% 19%
9%
43%
内脏 腹膜后
头颈部
10%
2011年软组织肉瘤临床实践指南第一版
软组织肉瘤的流行病学及临床特点
胃肠间质瘤（GIST）
发病年龄
发病率 每年新增患者
非GIST软组织肉瘤
30-50岁 13-17人/百万人 2.0-2.6万人
治疗直至PD 或不可耐受 的毒性
索拉非尼400 mg bid
主要终点：6个月PFS（所有亚型27.1%；平滑肌肉瘤38.4%；血管肉瘤35.5%） 次要终点：总生存期（OS=10.2mo）、客观缓解率（ORR14.5%）、安全性
取得初步疗效（平滑肌肉瘤和血管肉瘤两种亚型疗效更好） 安全性良好
Annals of oncology , 2013,24:1093-8.
GIST：靶点明确，药物以靶向治疗为主
GIST确诊
不 可 手 术
靶点明确：c-kit和PDGFRA基因突变
伊马替尼
第一次确诊时有11～47%已有转移，难以彻底切除，极易复发
术前治疗
手术
一线治疗 复发转移
伊马替尼
5%原发耐药 50%继发耐药
GIST系统治疗的 NCCN指南
二线治疗
三线治疗
舒尼替尼 瑞戈非尼
临床肿瘤学杂志2013年第18卷第11期1025-1033；软组织肉瘤NCCN指南2014第一版
非GIST：以化疗药物治疗为主
确诊
不 可 手 术
术前治疗
新辅助化疗
手术
一线治疗 复发转移
围手术期放疗
蒽环类化疗
二线治疗
化疗为主
帕唑帕尼是NCCN唯一推荐的靶向治疗药物
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
非GIST软组织肉瘤的治疗需求
目前的治疗现状：
VEGFR和PDGFR的异常表达
VEGF-D浓度升高； m-TOR信号通路异常激活 c-Met、VEGFR和PDGFR异常 激活 PDGFR和m-TOR信号通路异常
激活
绝大多数软组织肉瘤亚型中都异常表达VEGFR
抗血管生成靶向药物在软组织肉瘤的应用概况
种类 药物
索拉非尼
作用机制
抑制肿瘤细胞生长 及肿瘤血管生成的 多靶点药物
03
阿帕替尼在软组织肉瘤的临床探索
STS治疗潜在的靶点及其相关药物
STS病理亚型 潜在的靶点 治疗药物
血管肉瘤
硬纤维瘤 孤立性纤维瘤、 血管外皮瘤 淋巴管平滑肌瘤病、 血管肌脂肪瘤 腺泡状软组织肉瘤 脊索瘤
VEGF和VEGFR过表达
一定程度的PDGFRβ异常活化
索拉非尼、贝伐单抗
伊马替尼、索拉非尼 贝伐单抗（联合替莫 唑胺）、舒尼替尼 西罗莫司 舒尼替尼 伊马替尼、西罗莫司
• 转移性或局部复发性平滑肌 肉瘤、未分化的多形性肉 瘤, 多形性脂肪肉瘤, 多形性 横纹肌肉瘤或血管肉瘤 • 接受1线或未接受过化疗； • (N=35)
主要终点：6个月PFS率（65%） 次要终点：总生存期（mOS=2.4 年）、缓解率（ORR=49%）、3个月PFS率 （76%）和安全性
B 15mg/kg on d1, G 900mg/m2 on d1 and d8 D 75 mg/m2 on d8, q21d