OH
CH2COCH3 CH
CH2CH3 CH O O
O
O
华法林
苯丙香豆素
36
• 药物分子结构中卤代化合物还原脱卤
37
• 药物分子结构中偶氮 键还原生成具有芳伯 氨基 • 举例：如百浪多息的 偶氮键，在体内还原 生成具有芳伯氨基的 对氨基苯磺酰胺，进 而抑制细菌感染
NH2 H2N N N
SO2NH2
7
①芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在芳环上加入一 个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环氧化物不稳定，自发地重 排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。 举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小的对位形成 一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO C H5C2 CO
22
R N C H R
R N C O H R
R NH R + O
有氢的胺
CH3 NH2 O
CH3
+
NH3
苯丙胺
23
H N O
易
N
H N O
难
N H H N O NH2
利多卡因
伯胺和仲胺对中枢神经系统毒性大
N
N
N
NH
丙咪嗪
去甲丙咪嗪-活性代谢物-地昔帕明
24
CH3 O
CONH
CH3
N
HO
CONH
醇和醛的氧化
• 醇和醛在非微粒体酶系的催化下氧化成相 应的醛和羧酸。 • 举例：如维生素A的代谢。
27
• 伯醇经脱氢酶的催化代谢转化为醛化合物。 • 甲醇脱氢后为甲醛，后者有高度活性，可与体内 有关生命活动的氨基化合物缩合，因而有很高毒 性，从而有致命或致盲的毒性。 • 乙醇代谢转化为乙醛。乙醛的化学活性或毒性虽 不及甲醛，但可与儿茶酚胺、氨基等活性化合物 缩合，从而产生焦虑，烦燥等毒性症状。例如乙 醛与色胺或色氨酸缩合形成环状化合物四氢哈尔 满(tetrahydroharmane)。
R CONH CH CH
S
S C(CH3)2 H2O R CONH CH CH C(CH3)2 CHCOOH COOH NH
CO NH CH COOH
47
强效镇痛药芬太尼(fentanyl)代谢转化不但可脱去氮上取代的 苯乙基，也可将酰胺水解。
N
COOCH2CH3
脱烷
N
COOCH2CH3
水解
N
H
N H
第四章 药物代谢和变质反应
1
• 药物或毒物（外源性物质）进入体内，大多经酶 的催化进行化学变化，成为水溶性化合物排出体 外。在一系列化学转化中，有的代谢产物具有高 度活性(包括毒性)的化合物，有的产物不具活性， 有毒化合物转化为无活性的化合物，便产生解毒 的效果。这是人体的自我保护能力，长期的进化 结果。 • 药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行 的。 • 主要有药物在酶的作用下发生的氧化、还原、水 解等以官能团转化为主的生物转化反应和与内源 性物质缩合的结合反应。
• 药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入， 形成羟基或氧化物 ，使分子的极性和水溶性增 大，或改变原有的官能团使成为极性更大的基团， 新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄糖醛酸 等结合成水溶性更大的代谢产物而排出体外。水 溶性的增加多使药物的药效降低或消失，并有利 于排泄。 • 大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反 应，反应都是在各种氧化酶的催化下进行的。
2
药物的代谢反应类型
• Ⅰ相反应 （官能团化反应）:反应中，引入 极性大的官能团，极性增大 • Ⅱ相反应（结合反应） ：药物代谢中，经 过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转 化后的药物分子，如尚不能排出体外，还 有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白 质等衍生物的结合剂）与之结合，产物多 失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。 这一过程称为结合反应。
6
氧化酶系
氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素 P-450为主体的双功能氧化酶系，是对多种 结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。 非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱 氢酶、醛脱氢酶、黄嘌呤氧化酶和胺氧化 酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选 择性。
NH NH C O
HO C H5C2
CO CO
NH C NH O
8
CH3 O OH N H CH3 O OH N H
CH3 CH3
OH
Β-受体阻断剂普萘洛尔
NH NH N H N H NH2 N H NH NH N H NH2
降血糖药-苯乙双胍；别名降糖灵
OH
9
• 芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响。 如芳环上有吸电子取代基，芳环的电子云密度减 小，羟基化反应就不易发生.
28
仲醇可代谢转化为酮，伴随着药理作用减弱。雌二醇分子中引进17α－ 炔乙基取代，就增加空间位阻，使近侧羟基的代谢氧化减慢，因而17α －炔乙基雌二醇是强效雌激素作用药物。
OH
HO
29
其他氧化反应
• 药物分子结构中的氮、氧和硫等杂原子上 的烷基，在代谢氧化中，烷基的α氢和氧形 成羟基，使胺类生成甲醇胺，醚类生成偕 二醇，二者都不稳定，C－N键或C－O键分 别断裂而脱去烷基。
Z
33
二 还原反应
• 药物分子结构中的羰基可以还原成仲醇， 芳香硝基和偶氮化合物可以还原为芳伯氨 基，以及卤代化合物还原脱卤是机体处置 外源化合物的又一代谢方式。转化形成的 羟基和氨基，可以进一步与内源性物质结 合成水溶性更大的代谢物，以利于排泄。 • 也有一些药物经过还原后而具有药理作用。
34
Cl OH Cl C C H Cl OH
13
H N N 核糖 HO HO OH
NH NH
O
HO
OH
苯并[] 芘—无致癌活性
致癌活性
苯并[a]芘本身无致癌活性，在体内氧化成环氧化中间体后，能与脱氧核苷 等发生结合，具致癌活性。
14
含芳杂环的化合物，也易在环上发生羟基化
SH N N N N H HO N
SH N OH N N H
巯嘌呤
15
O
OH
S O N O
CH3 CH3
丙磺舒—含强吸电子基团，不易被氧化。
10
• 当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧 化代谢反应多发生在电子云密度较大的环 上。
CH3 O N Cl N Cl
CH3 O N N
OH
地西半-氧化发生在电子云密度大的环上
11
芳环氧化形成酚羟基经过了环氧化物的过程中间体环氧化物可进一步重 排得苯酚或水解成反式二醇，或发生结合反应，如与谷胱甘肽结合成硫 醚氨酸。这些反应都增加了药物的极性和水溶性。
3
药物代谢的研究意义
• 药物代谢对药物的作用，副作用，毒性给 药剂量，给药方式，药物作用的时间和药 物相互作用等，有较大甚至是决定性的影 响。 • 药物代谢的研究对合理使用现有的药物有 重大的意义，也是新药研究和开发中必不 可少的工作。
4
第一节 官能团化反应
• 氧化 • 还原 • 水解
5
一 氧化反应
2 烯烃的氧化
• 烯烃可以代谢氧化成 环氧化物。环氧化物 为活性中间体，可与 水结合成二醇，而不 与生物大分子结合。 • 举例：如己烯雌酚的 代谢物中就有环氧化 物。
OH
HO
16
O
HO
OH
N O NH2 O
N NH2 O
N NH2
卡马西平
具抗厥活性
17
3脂烃的氧化
• 长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化， 生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。
30
含硫化合物的氧化途径：三种s-脱烃基化， 脱硫和s-氧化
S N N N N H N N SH N N H
6-甲硫嘌呤
O H N S NH O O O H N O NH
硫喷妥
N HN S H N N H N HN CN N
异戊巴比妥
H N N H N CN
S O
西咪替丁
31
杂环类药物的环上硫原子代谢氧化可生成亚砜或砜化合物。氯丙嗪代谢
转化为亚砜，而硫利达嗪(thioridazine)转化为砜化合物
。
O2 S N CH2CH2 N CH3
硫利达嗪
32
SCH3
消炎药舒林酸(sulindac)代谢转化为相应砜化合物，便失去活性，但也可 还原为硫醚化合物，却是真正的活性化合物。
F
CH2COOH CH3 CH
Z=SOCH3 舒林酸 Z=SO2CH3 无活性 Z=SCH3 有抗炎活性
ω-氧化
HO
COOH
COOH
（ω-1）氧化
OH
COOH
苄位氧化 布洛芬
OH
COOH
18
H N HN
O S
H N HN
O S
OH
口服降糖药-甲苯磺丁脲
H N HN O O S OH
19
N HO
镇痛药-喷他佐辛
OH N + HO OH HO N
20
4 脂环烃的氧化
O O O O S N N H H O O O O S N N H H OH
N CH2CH2C 6H5
N CH2CH2C 6H5
芬太尼
48
第二节结合反应
• Ⅱ相代谢（结合反应） • 药物代谢中，经过Ⅰ相反应即水解、氧化和还原等生物转 化后的药物分子，如尚不能排出体外，还有一些内源性化 合物（由糖、脂质或蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合， 产物多失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄。这一过 程称为结合反应。 • 常见的结合反应有以下几种： ①与葡萄糖醛酸的结合 ②与硫酸基的结合 ③与谷胱甘肽的结合 ④其它结合反应： • 乙酰化反应 • 氨基酸结合 • 甲基化反应 49