• * 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）
Giantonio, et al. JCO 2007
疾病进展 疾病进展
疾病进展
E3200研究显示：联合10mg/kg q2w贝伐单抗组 可延长总生存期
1.0
0.8
A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 0.6 C: 贝伐珠单抗 B: FOLFOX4
q2wks
+贝伐单抗 5 mg/kg
B组 – mIFL 开普拓：125 mg/m2 (D1, 8) 5FU: 500 mg/m2 (推注) (D1, 8)
LV: 20 mg/m2 (D1, 8) q3wks
贝伐单抗 7.5mg/kg
Fuchs C, et al. J Clin Oncol 2008; 26:689-690.
PFS OS ORR 安全性
8
BICC-C研究: 目前报道mCRC中位生存期最长的III期临床研究
生存患者的比例
FOLFIRI+B显著延长OS，达到28个月！
1.0
FOLFIRI+贝伐单抗
mIFL+贝伐单抗
0.8 1YS
87% vs. 61%
0.6
28.0
P=0.037
0.4
19.2
0.2
0
10
20
OX、FU、LV Pac、CBP Cis、Gem Doc/Pem Pac、CBP Doc Cap Pac 干扰素α 干扰素α
Gem、厄洛替尼 Doc
贝伐单抗剂量 (mg/kg/w) 2.5 2.5 2.5 2.5/5 5 2.5/5 2.5/5 5 5 2.5/5 5 5 5 5 2.5 5
2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗 联合铂类/紫杉类发生致死事件的风险显著升高
因此，NCCN至今未在CRC二线推荐“含铂化疗+BV”的联用方案。 而在一线治疗中，No16966研究也说明，5mg/kg/2周的BV加入 FOLFOX4中未能延长患者的OS。
2011 JAMA荟萃分析：贝伐单抗的致命不良事 件发生率与联合不同的化疗药物有关
研究
研究 入组 分析 中位随访 (月)
Hurwitz et al, 2004
vs. 欧洲以外)
FOLFIRI+西妥昔单抗 (n=599)
开普拓:180mg/m2 30-90min LV: 外旋400mg/m2; 左旋200mg/m2 120min 5-FU 400mg/m2 推注之后46小时内连续输注2400mg/m2 西妥昔单抗 400 mg/m2之后 250 mg/m2/w
Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了 含有开普拓的方案
mIFL*: qw×4，每6周重复
伊立替康：125mg/m2；
亚叶酸: 20mg/m2
PD
5-FU: 500mg/m2，静脉滴注6~8小时
既往未曾治疗的转移
14.8
Miller et al, 2007
3 722 711
25.9
Escudier et al, 2007
3 649 641
13.3
Rini et al, 2008
3 732 715
NA
Van Cutsem et al, 2009 3 607 583
6.7
Kelly et al, 2010
3 1050 1050
肿瘤临床中心共同参加的、应用同一试验方法观察同一研究目的的Ⅲ期随机对照临床 研究的Meta分析结果。美国NCCN临床指南专家组定义，I级共识为依据高水平的循证 医学证据、专家小组一致推荐的具体诊疗方法。由于胃肠道癌临床诊治的复杂性。相 关研究缺乏突破性进展。因此有关胃肠道癌的最佳临床推荐大多为Ⅱa级共识(基于低水 平的循证医学证据)和Ⅱb级共识，甚至Ⅲ级共识(专家组存在较大争论)。
Z.Guan, et al. ASC17O 2010
ARTIST 研究： 联合含开普拓方案生存获益显著
PFS (月) OS (月)
无进展生存
20
15 HR=0.44 P<0.001
10
8.3
5
4.2
0 mIFL
mIFL+B
NCCN治疗指南2009 MS-11.
总生存
20
18.7
HR=0.62
P=0.014
全组患者中，西妥昔单抗联合FOLFIRI 较单纯FOLFIRI显著提高ORR与R0切除率
疗效
西妥昔单抗+FOLFIRI (n=599)
西妥昔单抗 (n=599)
CR (%)
0.5
0.3
PR (%)
46.4
38.4
ORR (%)
46.9
2012年版NCCN指南删除FOLFOX联合西妥昔单抗方案，包括新辅助治疗及晚 期治疗 2010年版指南已取消XELOX+Cet的方案 目前指南中无论在任何阶段均已经完全取消了FOLFOX/XELOX+Cet的方案
20
FOLFOX联合西妥昔单抗全面退出NCCN指南
FOLFOX联合爱必妥全 面退出指南，包括新辅
24
Ranpura V, et al. JAMA 2011; 305(5):487-494.
肿瘤
结直肠癌 结直肠癌 结直肠癌 结直肠癌 结直肠癌 NSCLC NSCLC NSCLC NSCLC 乳腺癌 乳腺癌 乳腺癌 肾细胞癌 肾细胞癌 胰腺癌 前列腺癌
同期治疗
IRI、FU、LV FU、LV
OX、FU、LV/Cap、OX FU、LV
HR=0.75 A vs B: p=0.0011
患者的生存比例
0.4
0.2
0 0
10. 10. 12. 3 6 29 812 9 15 18 21 24 27 30 33 36
月
A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗
B: FOLFOX4 C: 贝伐珠单抗
患者人数 中位生存时间 286 12.9
291 10.8 243 10.2
性结直肠癌
R
(n=72)
(n=214)
贝伐珠单抗+mIFL
贝伐珠单抗：5mg/kg，静脉滴注，q2w
PD
mIFL方案同上
(n=142)
• 多中心、2:1、随机对照、开放性临床研究 • 主要终点：PFS和6个月PFS • 次要终点：ORR, OS, 安全性
*mIFL: 患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应
NCCN指南证据级别
注重证据和共识 I类表示该项推荐内容基于高水平的证据, 并且在NCCN指南制定成员中具有广泛 共识, 建议值得信赖； IIA类表示基于包括临床经验在内的较低水平证据, NCCN成员达成共识, 因此该建 议也是可以信赖的. 除特殊表明外, NCCN临床诊治指南中所有建议都为此级别； IIB类表示该项推荐内容基于包括临床经验在内的较低水平证据, NCCN成员对于 该建议的适宜性意见不一致, 但无较大分歧； III类表示NCCN专家存在较大分歧。 只有高质量的多中心随机临床研究证据才是可信的, 因此NCCN临床指南鼓励患 者参加临床试验。临床试验的发达程度与一个国家的医疗水平直接相关。
Part I
2012 NCCN 肠癌指南如何解读靶向联合治疗？
FOLFIRI方案是贝伐单抗联合治疗的更优选择
2012年版NCCN指南指出，无论在晚期一线还是二线治疗，FOLFIRI联合贝伐 单抗均是推荐方案
5
AVF2107g研究：含开普拓方案联合贝伐单抗
IFL联合贝伐单抗较IFL显著延长总生存期（OS）
2
99
98
14.7
Reck et al, 2009
3 1043 986
NA
Herbst et al, 2007
2 122 120
15.8
Sandler et al, 2006
3 878 867
19.0
Miles et al, 2010
3 736 730
10.2
Miller et al, 2005
3 462 444
30
40
时间 (月)
Fuchs C, et al. J Clin Oncol 2008; 26:689-690.
FOLFIRI联合贝伐单抗较单独FOLFIRI化疗临床 获益更多
FOLFIRI是联合贝伐单抗的最佳方案， FOLFOX+Bev不显著延长OS
N16966
总生存
30
HR=0.89 P=0.0769
Giantonio, et al. JCO 2007
E3200研究：结论
E3200研究结果支持贝伐珠单抗联合FOLFOX4成为转移性结直肠 癌的二线方案；
但研究中中BV的用量是10mg/kg/2周，是BV常规使用剂量 （5mg/kg/2周）的2倍。而BV与伊立替康联合的AVF2107、BICC-C等 研究及NCCN指南推荐均为5mg/kg/2周。
助及晚期治疗
CRYSTAL：FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗
主要入组标准
• 18岁
• 组织学确诊的结直肠癌
• 首次出现的无法根治的
转移病灶
随
• EGFR过表达
机
• ECOG PS 0-2 • 足够血液、肝肾功能
分
组
分层因素
• ECOG PS (0-1 vs. 2)
• 研究中心 (西欧 vs. 东欧
• 贝伐单抗的中国注册临床研究（ARTIST）也采用了含有开普拓的方 案，依然达到了包含OS在内的生存获益
• 2012 NCCN指南在晚期一线、二线均完全推荐FOLFIRI方案联合贝 伐单抗治疗，再次证明了开普拓是靶向治疗的黄金搭档，是贝伐单 抗联合治疗的更优选择