胃肠病学2011年第16卷第2期·临床实践·克罗恩病治疗新目标：黏膜愈合胡品津中山大学附属第一医院消化内科（510080）摘要一直以来，传统治疗大多无法达到黏膜愈合的目标，生物制剂的应用改变了这一观念。
黏膜愈合与克罗恩病的临床复发率以及手术率的减少存在一定的关系。
黏膜愈合已逐渐成为克罗恩病药物治疗的临床研究以及日常临床实践的客观指标。
早期积极的药物治疗可取得更好的临床疗效和更高的黏膜愈合率这一事实正逐渐得到认同。
促进并维持黏膜愈合可能有助于改变克罗恩病的自然病程。
关键词炎症性肠病；Crohn病；治疗；黏膜愈合New Goal for Treatment of Crohn’s Disease:Mucosal Healing HU Pinjin.Department of Gastroenterology,The First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou(5100080)Abstract Traditional treatment of Crohn’s disease mostly could not achieve the goal of mucosal healing,however, the emergence and use of biological agents have changed the concept.Correlation exists between mucosal healing and the clinical recurrence rate,as well as reduction of operation rate of Crohn’s disease.Mucosal healing is now considered as an important end point in clinical trial and is also used in clinical practice in treatment of Crohn’s disease.Early and intensive medical treatment could achieve higher clinical efficacy and mucosal healing rate and has gradually reached a consensus.Promoting and maintaining mucosal healing might be helpful for changing the natural course of Crohn’s disease.Key words Inflammatory Bowel Disease;Crohn Disease;Therapy;Mucosal Healing炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis,UC）和克罗恩病（Crohn’s disease,CD）。
一直以来，黏膜愈合（mucosal healing）是UC治疗的一个重要目标。
但就CD而言，直至上世纪90年代，CD的治疗仍仅以临床症状缓解为目标。
原因是，传统治疗大多无法达到黏膜愈合的目标，因而看似临床症状缓解与黏膜愈合缺乏必然的关系，也就更难判别黏膜愈合对CD自然病程的影响。
生物制剂的应用改变了这一观念，因为生物制剂不但能迅速缓解症状，而且还能促进并维持黏膜愈合。
进一步研究发现，黏膜愈合与CD的临床复发率以及手术率的减少存在一定的关系。
将黏膜愈合作为CD治疗的新目标越来越受到重视，黏膜愈合已逐渐成为CD药物治疗的临床研究以及日常临床实践的客观指标[1]，黏膜愈合也为最终实现改变CD自然病程带来新的希望。
一、CD内镜活动指数和黏膜愈合的定义目前主要以结直肠镜检查评估CD结肠和回肠末段病变严重程度和治疗后的改变。
CDEIS （the Crohn’s disease endoscopic index of severity）[2]被视为评价CD内镜严重程度的金标准，具有可重复性，且与反映CD临床活动的指标———CD疾病活动指数（CDAI）有良好的相关性。
但其计算方法复杂，尤其是在估计溃疡或病变黏膜的面积以及区分深溃疡与浅溃疡等方面较为困难。
简化的CD 内镜评分系统（simple endoscopic score for Crohn’s disease,SES-CD）[3]与CDEIS具有良好的相关性，但对其进行评估的研究尚少。
Rutgeerts评分系统[4]用于评价回肠末段或回结肠切除术后新的回肠末端或吻合口病变严重程度，对临床复发具有预测价值。
黏膜愈合目前尚无公认的内镜标准。
溃疡是CD肠黏膜炎症的主要表现，近年对抗肿瘤坏死因子（TNF）-α单克隆抗体促进黏膜愈合疗效的大部分研究采用的标准是治疗后所有溃疡完全消失或瘢痕化[5,6]。
该标准简单易行，但存在以下问题：假如患者原有的很多深的大溃疡都已消失，仅存一个小的浅溃疡，按此标准则被列为无效，这可能会导致DOI:10.3969/j.issn.1008-7125.2011.02.00165··Chin J Gastroenterol,2011,Vol.16,No.2疗效分析的偏差；CD肠内炎症表现还包括充血水肿、糜烂和增生性等病变，完全不考虑治疗后这些病变的改变，也可能会导致疗效分析的偏差。
也有相当部分研究以CDEIS或SES-CD评分作为黏膜愈合的标准，但迄今尚无这两个评分系统黏膜愈合的界限值。
总的来说，溃疡消失仍然是目前绝大多数研究采用的黏膜愈合的内镜标准，至于是否允许轻度活动性炎症改变的存在，如轻度充血、颗粒样改变或阿弗他溃疡，则各研究有异[7]。
统一黏膜愈合的内镜标准以及制定CD内镜疗效评估的各级客观标准是目前亟待解决的问题。
二、可以达到黏膜愈合的药物先前的研究已肯定糖皮质激素不能取得完全的黏膜愈合。
对以黏膜愈合为研究终点的免疫抑制剂如硫唑嘌呤的研究报道较少。
已有的研究多肯定硫唑嘌呤的黏膜愈合作用，但黏膜愈合率各研究结果不一。
近年一项随机对照研究比较硫唑嘌呤与布地奈德对激素依赖的回结肠以及近端结肠型CD 的疗效，治疗1年时硫唑嘌呤治疗组更多患者（73％对24%，P＜0.001）获得黏膜愈合[8]。
在SONIC 研究中，比较单独应用英夫利昔、单独应用硫唑嘌呤和英夫利昔联合应用硫唑嘌呤治疗未接受过免疫抑制剂或生物制剂治疗的活动性CD的疗效，26周时单独应用硫唑嘌呤治疗组仅有16.5%（18/109）获得黏膜愈合[6]。
该结果硫唑嘌呤的黏膜愈合率低于多数研究的报道，可能与其复查内镜时间较早有关，提示硫唑嘌呤的黏膜愈合作用需要更长的治疗时间。
大量的研究已证实，抗TNF-α单克隆抗体具有迅速诱导并长期维持黏膜愈合的作用。
ACCENT Ⅰ研究中的亚组研究比较英夫利昔规律与按需治疗的疗效，10周时，规律治疗组中3次诱导治疗后29%获得黏膜愈合，而按需治疗仅有3%获得黏膜愈合。
继每8周规律维持治疗组有44%患者在54周时获得黏膜愈合，而按需治疗组仅有18%[4]。
上文提及的SONIC研究[6]中，单独应用英夫利昔治疗组，26周时30.1％获得黏膜愈合，显著高于单独应用硫唑嘌呤组的16.5%。
阿达木单抗诱导并维持黏膜愈合的疗效亦已被随机对照研究所证实。
三、黏膜愈合对CD自然病程的影响CD临床上呈复发与缓解交替，病情进展过程中逐渐发生并发症，约有80%的患者一生中需接受手术治疗，而术后20%~70%的患者（因随访时间而异）因术后复发，并发生并发症需再次手术治疗[9]。
近十余年来，黏膜愈合对CD自然病程影响的前瞻性和回顾性研究报道越来越多。
新近一项前瞻性研究显示，无论是“升阶”或是“降阶”治疗的首诊CD 患者，2年时的黏膜愈合是随后两年维持无激素缓解的惟一预测因素。
黏膜愈合患者中70.8%维持缓解，而未达黏膜愈合者中仅有27.3%维持缓解（P= 0.036，OR=4.352，95%CI:1.10~17.220）[10]。
2007年发表的一项挪威人群队列研究[11]中，随访期所有患者均未接受过生物制剂治疗。
结果显示，治疗1年内达到黏膜愈合与未达到黏膜愈合者相比，前者其后5年激素使用量显著少于后者，而内镜下炎症程度则显著轻于后者。
一项对214例接受英夫利昔治疗的CD患者的随访研究[12]显示，除进一步证实黏膜愈合与高缓解率、低住院率相关外，在平均22.3个月的随访期内，黏膜愈合者肠切除手术率显著低于未达到黏膜愈合者（14.1%对38.4%，P=0.0001）。
初步研究结果显示，黏膜愈合有可能延长无激素缓解期、减少并发症、减少手术率。
这意味着黏膜愈合有可能延缓、阻止CD自然病情的发展。
然而，在作出该结论之前有两个重要问题需要解决：一是至今尚无长期随访的对照研究；二是黏膜愈合是否能代表同时存在的透壁性炎症的改善，而后者与CD的自然病程又有何关系？四、早期积极药物治疗的问题传统“升阶”治疗方案的合理性近年来受到质疑，认为当病变已进展至严重的结构破坏，甚至发生并发症时便难以逆转。
早年一项对需要使用糖皮质激素治疗的初治儿童的安慰剂随机对照研究[13]显示，一开始即合用6-巯基嘌呤组，2年随访撤离激素缓解率显著高于安慰剂组，结果提示免疫抑制剂早期应用有可能提高疗效。
近年多数研究发现TNF-α单克隆抗体对儿童和青少年的疗效似乎高于成人。
一项著名的“升阶”与“降阶”治疗的对比研究[14]，将新诊断的活动性CD患者分为“降阶”组和“升阶”组，前者开始即予英夫利昔与硫唑嘌呤合用，后者按传统方法从糖皮质激素治疗开始、无效加硫唑嘌呤、无效再加英夫利昔。
随访2年，结果停用激素的缓解率在第26周和第52周时两组为60.0%对35.9%（P=0.006）和61.5%对42.2%（P= 0.0278），随访2年后溃疡愈合率两组分别为73.1%和30.4%（P=0.0028），后一组有7例因肠道并发症需手术治疗而前一组则无。
早期积极药物治疗可取得更好的临床疗效和更高的黏膜愈合率这一事实66··胃肠病学2011年第16卷第2期似乎已逐渐得到认同。
亦即早期积极药物治疗可能更有助于改变CD的自然病程。
然而鉴于相当部分CD患者病情可维持长期的相对稳定，加之免疫抑制剂或生物制剂的使用存在效益与风险比的问题，如何选择早期积极药物治疗的合适对象和合适时间便成了关键问题。
尽管已有很多研究，但目前尚无公认的预测预后和疗效的预测指标，这正是目前的研究重点。