・血友病论坛・血友病诊断和治疗的专家共识 编写人员(按姓氏笔划为序) 丁秋兰　上海交通大学医学院附属瑞金医院 王学锋　上海交通大学医学院附属瑞金医院 王鸿利　上海交通大学医学院附属瑞金医院 孙　竞　南方医科大学附属南方医院 华宝来　中国医学科学院北京协和医院 吴竞生　安徽医科大学附属省立医院 陈丽霞　中国医学科学院北京协和医院 杨仁池　中国医学科学院血液学研究所血液病医院 张心声　山东省血液中心 钟小红　南方医科大学附属南方医院 赵永强　中国医学科学院北京协和医院 血友病(hemop hilia)是一组性联隐性遗传的出血病。

其临床上分为血友病A(凝血因子Ⅷ缺陷症)和血友病B(凝血因子Ⅸ缺陷症)两型,分别由凝血因子Ⅷ(FⅧ)和凝血因子Ⅸ(FⅨ)基因突变所致。

在男性人群中,血友病A的发病率约为1/5000,血友病B的发病率约为1/25000;所有血友病男性患者中,血友病A约占80%～85%,血友病B约占15%～20%。

女性血友病患者极其罕见。

临床上,血友病以关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难止为特征。

该病患者的身心健康终生受到疾病的摧残和折磨,求学、就业,家庭、婚姻、经济来源和社会活动因病而受到困扰和挫折。

血友病患者属社会弱势群体,应受到家庭、社区、学校和单位等全社会的关爱和扶持。

作为医护人员,要“尽心、尽力、尽责任”地为患者及其家属排忧解难,应熟练掌握血友病的基础知识和规范化诊治手段,全心全意地为患者服务。

本《共识》包括血友病的规范化诊断、替代治疗、围手术期处理、抑制物的诊治、辅助治疗、预防治疗、康复/物理治疗、护理和教育及凝血因子制品简介等内容。

着重从我国实际情况出发,适当参考国外资料,在诺和诺德血友病基金会的大力资助下,由国内部分血友病专家分工撰写、集体修订和反复定凿,最后达成共识,仅供国内同行参考使用。

限于编者的水平和经验不足,文中难免有缺点或不妥之处,敬请读者在使用过程中提出宝贵意见和建议,以便今后逐渐修改、充实和完善。

着重声明,本《共识》不负法律责任。

编写者　2008年9月血友病的规范化诊断 血友病A/B的规范化诊断已建立了包括临床诊断、家系调查、实验检测和基因分析等系列的技术平台。

1　临床诊断1.1　出血表现出血是血友病患者的重要临床特征,自发性、轻微外伤后出血难止或创伤、手术后严重出血多见。

出血的部位常见于负重的大关节(如膝、肘、踝、腕、髂、肩等)和肌肉/软组织(腰方肌、上肢肌、下肢肌等);内脏出血(如腹腔内、腹膜后、泌尿、消化、呼吸道等);皮肤、黏膜出血(如皮肤淤血、鼻出血、口腔出血、牙龈出血等)。

致命性出血有颅内出血、神经系统出血、咽颈部出血和无准备的创伤、手术出血等。

1.2　临床分型根据患者出血的严重程度及其血浆FⅧ活性(FⅧ∶C)/FⅨ活性(FⅨ∶C)的水平,国内将血友病A/B分为4型(表1)。

表1　血友病A/B的临床分型分型FⅧ∶C/FⅨ∶C水平(%或U/mL)出血严重程度重型<1(<0.01)自发性反复出血,见于关节、肌肉、内脏、皮肤、黏膜等中型1～5(0.01～0.05)有自发性出血,多在创伤、手术后有严重出血轻型5～25(0.05～0.25)无自发性出血,创伤、手术后出血明显亚临床型25～45(0.25～0.45)常在创伤、手术后有异常出血2　家系调查血友病A/B是一组性联隐性遗传性出血病。

其缺陷基因位于X染色体上,由女性(母亲)携带,遗传给男性(儿子)发病。

故诊断血友病A/B时,必须进行家系调查,约有2/3的患者有阳性家族史。

典型的血友病A/B家系调查结果见图1。

3　实验检测实验检测为血友病A/B患者的诊断、鉴别诊断和替代治疗提供客观依据,非常重要。

3.1　筛查试验首选检查为活化的部分凝血活酶时间(A P T T)和血浆凝血酶原时间(P T)。

检测结果A P T T延长而P T正常,提示内源性凝血途径异常。

但A P T T延长不能鉴别血友病A和B。

该病患者其他检测如血小板计数(PL T)、出血时间(B T)、凝血酶时间(T T)、纤维蛋白原含量(Fg)等均正常。

图1　血友病A/B典型家系调查图3.2　确诊试验测定血浆FⅧ活性(FⅧ∶C),辅以FⅧ抗原(F Ⅷ∶Ag)可确诊血友病A;测定血浆FⅨ活性(FⅨ∶C),辅以FIX抗原(FⅨ∶Ag)可确诊血友病B。

以上检测也可鉴别血友病A和B。

若患者的FⅧ∶C/FⅨ∶C或FⅧ∶Ag/FⅨ∶Ag同时相应减低,提示FⅧ/FⅨ蛋白质合成和分泌减少;若其FⅧ∶C/FⅨ∶C减低而FⅧ∶Ag/FⅨ∶Ag正常,则提示FⅧ/FⅨ相应的分子功能异常。

3.3　鉴别实验血友病A须与血管性血友病(von willebrand disease,vWD)和获得性血友病(acquired hemo2 p hilia,A H)相鉴别,可按表2所列试验鉴别两者。

3.4　FⅧ/FⅨ抑制物检测临床上有反复应用血制品病史且对血制品治疗无效的血友病A/B患者,需高度怀疑是否出现F Ⅷ/FⅨ抑制物。

首选进行A P T T纠正试验(图2),若结果呈阳性,再用Bet hesda法或改良的Bet hes2 da法(Nijmegen法)测定。

图2　APTT纠正试验表2　血友病A的鉴别诊断实验B T PFA21003A PT T FⅧ∶C vWF:Ag vWF:A FⅧAb血友病A N N↑↓N N↑/N vWD↑/N↑↑/N↓/N↓/N↓/N NA H N N↑↓N N↑ 注:N正常,↑延长,↓降低,vWF:A:vWF活性,FⅧ∶Ab:FⅧ抗体3PFA2100血小板功能分析仪膜孔闭合时间3.5　基因分析3.5.1　血友病A　①先测FⅧ内含子22倒位和内含子1倒位,可检出50%重型患者;②遗传联锁分析,检测FⅧ基因内、外8个STR位点,包括DXS15、DXS52、DXS9901、G6PD、DXS1073、DXS1108、F8civs22、F8civs13及性别基因位点等,基本可得出正确诊断。

对上述检测尚不能诊断者可直接测序以明确。

3.5.2　血友病B　遗传联锁分析,检测FⅨ基因外的6个STR位点,包括DXS8094、DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227及性别基因位点,基本可得出正确诊断。

对上述检测尚不能诊断者可直接测序以明确。

血友病A的替代治疗 替代治疗是目前惟一有效地治疗血友病A 患者出血的方法。

1　治疗原则1.1　治疗时机患者越早开始治疗越好,最好在症状出现2 h以内,不要等到体征出现才开始治疗。

治疗越早,患者痛苦越小,凝血因子制品所需剂量越少,康复越快,花费越低。

因此,应积极鼓励开展家庭治疗和自我注射,以赢得治疗的宝贵时间。

1.2　临床分型治前必须充分了解患者的临床分型(见表1),是决定凝血因子制品用量的基础之一。

①重度出血,包括特殊部位出血,如中枢神经系统(颅内)和软气道(咽喉、颈部)出血;消化道、泌尿道、呼吸道出血;腹膜内/腹膜后出血及眼底出血等。

②中度出血,包括关节出血、肌肉出血、口腔出血、软组织血肿等。

③轻度出血,包括皮肤淤斑、皮下血肿、鼻出血等。

1.3　FⅧ抑制物了解患者有无FⅧ抑制物产生,需进行A P T T纠正试验(图表2)和(或)检测FⅧ抑制物(常用Bet hesda法)。

FⅧ抑制物滴度<5BU/ mL者为低滴度型,常无出血或有轻度出血;FⅧ抑制物滴度≥5BU/mL者为高滴度型,常有出血或严重出血。

1.4　制品选择首选应用重组人凝血因子FⅧ(rh FⅧ)制品或血浆源性FⅧ浓缩物(抗血友病球蛋白, A H G);在无上述制品时,可用冷沉淀或新鲜冷冻血浆(FFP);患者有严重出血时,可选用重组人活化凝血因子FⅦ(rh FⅦa,诺其)制品。

1.5　实验检测以A P T T、FⅧ∶C和FⅧ抑制物测定作为调节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。

一般情况下,需将患者血浆FⅧ∶C水平维持在止血水平(20%～30%)以上;A P T T维持在50～60s(正常对照值31～43s)以下;FⅧ抑制物滴度维持在<5BU/mL。

2　应用剂量2.1　剂量确定因素①患者FⅧ∶C的基础水平;②出血严重程度;③出血部位;④是否存在抑制物;⑤其他止凝血机制是否完善;⑥患者的血容量;⑦所用制品的效价;⑧凝血因子的半减期等。

2.2　按公式计算在无FⅧ抑制物时,每公斤体重、每次输注1 U的FⅧ制品,可使患者循环血液中FⅧ(FⅧ∶C)水平提高2%。

计算公式是:每次所需FⅧ制品的单位(U)=患者体重(kg)×(欲达FⅧ∶C 止血水平%-实测患者FⅧ∶C水平%)×015。

举例:患者体重50kg,欲达FⅧ∶C水平为50%,实测FⅧ∶C水平为1%,所需FⅧ制品的剂量(U)=50×(50-1)×0.5=50×49×0. 5=1225U/次。

2.3　根据患者的出血程度和FⅧ∶C实测水平,决定其使用FⅧ制品的剂量(参考表3),特殊部位出血可将FⅧ水平提高至>50%。

2.4　使用方法由于因子Ⅷ的代谢半减期为8～12h,故血友病A患者开始时需每8～12h1次,以后酌情延长间歇时间,直至出血停止、FⅧ∶C水平恢复至出血前水平。

FⅧ制品加入注射用水中,通过带有滤器的标准输血器静脉输注;或按制品说明书推荐的方法使用。

表3　血友病A出血使用血浆制品的剂量和疗程出血程度欲达FⅧ水平/%剂量(U・kg-1)×次数/d疗程/d备注重度40～5030～40×37～10以A PT T和FⅧ∶C测定作为调节中度30～4020～30×25～7剂量的参考轻度20～3015～20×23～4血友病B的替代治疗 替代治疗是目前惟一有效地制止血友病B 出血的方法。

1　治疗原则1.1　治疗时机和临床分型同血友病A的替代治疗。

1.2　FⅨ抑制物需做A P T T纠正试验(图表2)和(或)检测FⅨ抑制物,常用改良的Bet heda法(Nijmegen 法)。

FⅨ抑制物滴度<5BU/mL为低滴度型,常无出血或有轻度出血;FⅨ抑制物滴度≥5 BU/mL为高滴度型,常有出血或严重出血。

1.3　制品选择首选重组人凝血因子Ⅸ(rh FⅨ)制品或血浆源性FⅨ浓缩物,在无上述制品时则用凝血酶原复合物(PCC);在无PCC的情况下,只好用新鲜冷冻血浆(FFP),但效果欠佳且有超循环负荷的危险。

重度出血时,也可选用重组活化凝血因子Ⅶ(rh FⅦa,诺其)制品。

1.4　实验检测以A P T T、FⅨ活性(FⅨ∶C)和FⅨ抑制物(Nijmegen法)测定作为调节剂量、观察疗效和判断预后的客观指标。

一般情况下,需使血浆F Ⅸ∶C水平维持在止血水平(20%～30%)以上;A P T T维持在50～60s(正常对照值31～43s)以下,FⅨ抑制物滴度维持在<5BU/mL。