确定后的工艺设备，一般应为中试或中试 以上规模的样品，否则应有充分的理由。
动物及模型选择：主要药效学试验应当用
体内、体外两种以上方法获得证明，一类
新药必须有两种以上方法确证其疗效，即
两种动物的同一模型或两种动物不同模型。
考虑动物年龄、品系、性别和种属差异对
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主要药效学
模型建立的基本原则 1、模型动物一般要选用与人体解剖、生理反
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新药的药理研究
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主要药效学
（参考自《新药药理毒理研究、分类及申报要求》---马玉奎，山东省药学科学院新药 评价中心）
供试品：正式药效学试验最好采用能充分 代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量 的样品。应采用工艺路线及关键技术参数
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长毒试验研究
动物数设定：啮齿类动物（大鼠和小鼠） ≤3个月长毒，每组至少30只动物，＞3个月 长毒，每组至少40只，非啮齿类每组至少 10只动物。
给药途径：一般等同于临床用药途径，特 殊情况下可以更改途径，但必须尽可能暴 露毒性，而且要有药代数据支持。
心血管系统和呼吸系统一般采用犬，研究 对犬呼吸、血压和心电的影响。
一般药理学的研究必须采用制剂进行。
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急毒试验研究
半数致死量试验：一般大小鼠，通过预实 验找到Dm和Dn，然后在两者之间按照一定 的剂距（0.5-0.9之间），设计一系列剂量组， 每组10只动物，给药一次后观察动物的死 亡情况，一般连续观察14d，最后用Bliss法 统计出LD50.
近似致死量试验：大动物比如犬和猴常用 此法，剂量按照50%递增，设计多个剂量，
每个剂量给予一只动物，间隔剂量给药，
测出最低致死剂量和最高非致死剂量，用
二者之间剂量给一只动物，求出近似致死
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长毒试验研究
动物选择：常用大鼠、Beagle犬、猴，也用 小鼠、小型猪、新西兰兔。
剂量组别设计：一般为四组，供试品设高、 中、低三个剂量组，外加溶剂对照组，复 方制剂设单方对照组，高剂量要出现明显 毒性反应，低剂量最低等同于药效学起效 剂量。
2015年10月14日，《改革化学药品注册分
类试点方案》，将新药定义为未在中国境
内外上市销售的药品，根据物质基础的原
创性和新颖性，新药分为创新药和改良型
新药。
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新药研发上市流程
2020/11/14研究 药理毒理研究 1、药代动力学：ADME过程 2、药效学：药物作用范围和作用强度 3、安全性评价：潜在的毒性和安全范围
2、主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线 下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血 药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半 衰期（t1/2）等。
3、药物体内吸收、分布、代谢和排泄特征。
4、蛋白结合或药物的相互影响。
5、口服制剂生物利用度研究。
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药代动力学
受试动物：要求啮齿类和非啮齿类两种动 物，至少一种动物与药学、毒性试验一致； 尽量在清醒状态下试验。
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药理毒理在新药研究中的地 位
为药学研究提供生物学支持 为临床研究提供参考依据 决定进入临床研究的重要依据之一
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药理毒理与其他研究的关 系
药理毒理与药学：建立在药学研究基础上， 影响因素有纯度、理化特性、剂型等
药理毒理与临床：药理毒理研究必须了解 拟临床用药情况，为临床研究提供必不可 少的依据，可依据临床需要，随时配合进 行研究
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判断药物重 复给药的毒 性靶器官或 靶组织，为 临床不良反 应监测及防 治提供参考
统计计算 LD50或者观 察急性毒性 反应，为临 床提供参考 或进一步提 供剂量设计 依据
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致癌性、遗 传毒性、生 殖毒性、局 部耐受性、 过敏、依赖 性、免疫毒 性等
一般/安全药理研究
中枢神经系统研究采用小鼠，可采用自主 活动、协调运动和催眠试验。
结果与分析：详述方法学；提供数学模型 和主要药代动力学参数、药代动力学试验 中有关吸收、分布、代谢和排泄试验的研 究结果；对出现的矛盾结果进行分析；对 临床给药剂量、次数、间隔、给药途径等 方案提出建议。
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新药的安全性评价
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在治疗范围 内或治疗范 围以上剂量， 观察药物对 中枢神经系 统、心血管 系统及呼吸 系统的影响
最大耐受量试验：给予最大给药浓度，最 大给药体积仍然不引起动物死亡。
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急毒试验研究
限度试验：针对毒性较小的药物，OECD和 FDA推荐的方法之一，最大特点是节省实验 动物，是最多用5只动物进行的序列试验， 试验剂量为2000mg/kg，特殊情况下也可使 用5000mg/kg.
新药药理毒理研究要点与申报要 求王念
主要内容
新药研究概述
新药的药理研究
新药的安全性评价
新药研究相关新政
新药研究相关指导原则
新药研究申报资料撰写及现场
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新药研究概述
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新药：
根据《药品管理法》及2007年10月1日开始 执行的新《新药品注册管理办法》，新药 是指未在中国境内上市销售的药品。对已 上市药品改变剂型、改变给药途径、增加 新适应症的药品亦属于新药范畴。
应和技能类似的动物，不同动物模型选择 不同的动物。 2、以整体动物为好，至少有一种整体动物模 型。 3、注意整体动物模型和各种体外模型的药理 反应之间的差别。 4、疾病动物模型一定与临床病症要相似，可 2020/11/14多采用自发性病变动1物2 模型。
主要药效学
检测指标的选择：反应药效学作用的药理 本质；指标要客观，尽量有图像或电子记 录；指标要灵敏。
剂量选择：必须做多剂量的药效反应，找 出有效剂量范围，至少要三个剂量组，能 反应量效关系。
对照组设计：阳性对照、模型对照、正常 对照、特殊溶媒对照。
阳性药选择：选用公认的，已批准上市的 2020/11/14或药典上记载的药理1作3 用机制相同的药物。
药代动力学
研究内容
1、药代动力学的数学模型。