质量风险管理一、法规要求二、质量风险点◆质量风险管理的两大主要原则：质量风险的评估应基于科学知识并与保护患者相联系；质量◆风险管理的资源投入、形式和文件应与风险的水平相适应。

◆无菌制剂是指法定药品标准列有无菌检查项目的制剂。

◆注射剂指药物制成的供注入人体内的无菌溶液（包括乳浊液和混悬液）以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

其质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的控制。

也需要特别关注防止混淆和交叉污染。

三、最终灭菌产品的质量风险评估案例（一）无菌保证风险与质量风险控制点无菌保证的风险主要来自于：产品灭菌前微生物污染水平；灭菌工艺的可靠性；容器密封的完整性；无菌保证管理体系。

1.产品灭菌前微生物污染水平产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物。

微生物污染主要受以下因素影响：◆原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。

质量风险控制方法：✧制定原辅料采购标准，规定微生物限度。

通常应不超过100CFU/g，并不得含致病菌。

✧进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素的污染、产品混淆和交叉污染风险的控制措施。

✧对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。

对不良趋势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更加严格的抽样方案。

✧严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。

如干燥、防虫、防鼠等。

包装材料如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。

2.生产环境注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封，都分别在相应的卫生洁净区中进行。

生产过程各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境的微生物污染的风险。

如果能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准，则来自环境的微生物污染风险是较低的。

3.生产设备注射剂通常采用固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。

因此设备存在残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。

质量风险控制方法：✧设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包括所有影响清洁效果的参数，如水温、清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等书面规定，以确保清洁效果的重现性。

✧清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长的存放时间应经过验证。

✧认真执行、执行可靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。

✧最好采用经验证的计算机系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机完成。

✧与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接影响，因此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1（GB/T13277—91）的要求，即露点≤-40℃，尘粒数≤0.1mg/m3（药品生产企业可按照A级空气标准评定），含油量≤0.01mg/m3。

4.人员与生产操作人员及其活动被视为最大的污染源。

质量风险控制方法：✧生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。

✧应配备质地良好的个人防护服装。

所有进入洁净室的人员需经过更衣程序培训，制定合理的工作服管理制度。

✧工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致的风险。

✧选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截留药液中的微生物。

终端过滤器使用后须经完整性测试，使用周期经过验证。

✧灭菌前各工序的最长时限应经过验证。

✧生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品，以质量评价提供依据。

✧包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。

设置设备关键参数监控和报警装置。

5.微生物在产品中的增殖活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。

充足的水分是必要条件，不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。

药液的性质，如有无抑菌性、pH等也能显著影响微生物的繁殖速度。

通常可将原料和水混合作为生产的开始时间。

一般分为配制时间，从配制结束到灌装结束的时间，从灌装开始到最后一瓶产品灭菌的时间等。

在配制或灌装前的储罐中的药液的微生物和内毒素污染可视为均匀的，但经过灌装后，就有可能存在污染不均匀的情况。

质量风险控制方法：✧根据经验和验证制定各步骤的时限。

对每一种产品都应进行微生物繁殖验证。

通过在产品中接入有代表性的菌株并在生产工艺温度下培养，可直接地获得微生物数量和时间的关系曲线。

✧生产过程中严格执行各步骤时限。

发生偏差后应分批、取样。

✧对以上各风险因素和风险控制方法效果评价，可通过对一定周期内的产品灭菌前微生物污染水平检验结果进行统计分析而进行，如果超过95%的样品为低污染水平（如药液不超过10CFU/100ml），则说明生产过程整体上微生物污染风险控制措施是有效的。

6.微生物耐热性检查从灭菌原理可知，产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染数量有关，也与污染菌的耐热参数相关。

耐热参数（D值）的测定是非常繁琐且费时的工作，仅在灭菌工艺验证的微生物挑战试验中进行，很难用在日常质量控制。

由于日常生产中产品污染的微生物绝大多数是不耐热的，因此可以通过简便可行的耐热性检查作为日常监控手段。

耐热性检查的步骤如下（应遵循无菌操作的要求）✧将100ml灭菌前的产品经0.45μm滤膜过滤。

✧滤膜浸没于装有产品的试管中，将试管置于沸水浴中，保持15分钟，迅速冷却。

✧试管中加入一定量的液体培养基，于30℃～35℃培养7天。

✧如无生长，则通过。

如有生长，则说明可能存在耐热菌，需做进一步确认，如：测定D 值或与验证用生物指示剂做耐热性比较，以确定产品是否达到无菌保证水平。

（二）灭菌工艺的可靠性灭菌工艺的目的是使具有一定微生物污染水平的产品，经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。

灭菌工艺的可靠性通过以下四个环节保证。

1.灭菌设备的适用性灭菌设备的适用性是指灭菌设备执行灭菌工艺能力，即灭菌设备对灭菌工艺各参数的控制正确度和精确度能否使任意位置的产品的实际F0值符合灭菌工艺规定的F0值的范围。

现代化的灭菌设备为加热、冷却介质的流量，以实现预定的灭菌工艺，计算机同时自动记录整个灭菌过程数据。

影响灭菌设备适用性的因素主要为灭菌设备的设计制造，安装、传感器的准确性和精确度、计算机程序、设备的维护保养等。

质量风险控制方法：✧通过灭菌设备的设计确认，使灭菌设备以预定的灭菌工艺为设计目标。

✧通过安装确认、运行确认、性能确认、灭菌工艺验证，证明设备性能达到设计要求适用于灭菌工艺。

✧至少每半年校验一次关键参数传感器，如温度传感器，至少每年进行一次灭菌设备再确认。

✧灭菌工艺的验证✧灭菌工艺的验证都要经以下四个步骤，因此质量风险控制方法需确保各步骤的有效性。

✧选择能抵抗灭菌工艺的生物指示剂✧考察各种变量对生物指示剂耐热性的影响（例如：生物指示剂的繁殖，生物指示剂与被灭菌物资之间的相互影响）。

✧建立生物指示剂在灭菌过程中破坏的定量指标。

✧测定被灭菌物资在特定工艺条件下实现灭菌的可能性。

2.灭菌工艺的执行应确保灭菌执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。

主要风险在于：灭菌设备中的温度传感器准确度发生漂移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导致的偏差；意外事件如停电导致的灭菌中断和数据丢失。

质量风险控制方法：✧至少每6个月进行一次温度传感器的校验，每年对灭菌设备进行一次再验证，再验证或校验应至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。

✧启动灭菌程序之前，操作人员必须确认设备、灭菌工艺、温度探头等均在验证或校验的有效期内。

3.防止二次微生物污染产品经灭菌后再次污染微生物称为二次微生物污染。

二次污染的主要原因是高温灭菌完成后用于冷却产品的介质中存在的微生物穿过密封屏障进入产品。

高温状态时产品的密封可能和平时存在差异。

质量风险控制方法：✧灭菌设备设计应充分考虑二次微生物污染的风险。

尽量采用过热喷淋或过热水浴的灭菌方式。

✧定期监控冷却水的微生物质量。

定期维护灭菌设备，确保冷却水不发生微生物污染。

4.药品容器密封完整性注射剂容器应能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。

在有密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。

5.无菌保证管理体系无菌保证管理体系涉及GMP关注的各个方面管理，对注射剂而言需要特别强调的有以下两个方面。

✧生产管理应采取必要的措施防止发生未灭菌产品和已灭菌产品的混淆。

主要的措施可包括但不限于以下各项，应根据风险评估的结果组合采用某些措施。

●灭菌工作所在区域应与其他工序隔离并上锁，防止无关人员随意进入。

●采用能防止未灭菌产品不受控离开灭菌车的装置。

●待灭菌区与已灭菌之间最好有物流隔离。

●在每辆灭菌车上放置灭菌指示胶带。

●灭菌结束后的产品在已灭菌区卸载，并计数。

不立即包装的产品应上锁并有封签，封签的解封由双人负责并记录。

●严格的物料平衡，待灭菌产品和已灭菌产品、灭菌破损产品的数量应完全吻合。

✧质量管理对生产过程及其产品应实施严格的微生物监控。

而可能导致监控失败的主要风险因素是样品缺乏代表性和检验方法有缺陷。

以采用残存概率灭菌工艺的产品为例，需要特别强调的措施主要如下。

●在每批产品灌封的开始、中间、结束阶段取样进行灭菌前微生物污染水平的检查和污染菌的耐热试验。

●所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前微生物污染水平的检验方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证。

●质量评价应能发现生产和质量控制试验中出现的偏差并正确地判断和处理。

相应的管理措施包括以下几个方面。

●严格的质量评价程序：批生产记录、中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。

在此基础上，QA质量评价员、QA经理对批生产、中控和检验记录进行双重审核。

●应设计科学合理的评价记录表，防止遗留对重要参数和质量控制点的审核。

●质量评价人员应有足够的资质和经验，有能力发现潜在的问题并作出正确的决定。

●偏差和变更管理是质量管理至关重要的部分。

注射剂应从微生物风险的角度判断有关偏差和变更。

具体的方法如下。

●应有严谨的偏差报告和处理程序，确保所有偏差均经微生物专业人员审核，对偏差的定性和结论应征询微生物专业人员的意见，质量放行责任人应授予微生物专业人员放行的否决权。

●应有严谨的变更管理程序，确保微生物专业人员参加该程序，即所有的变更需要经微生物专业人员审核，专业人员应对变更是否增加微生物进行风险进行分析、判断；对变更进行的验证结果进行审核并提出专业意见。

（三）细菌内毒素风险与控制细菌内毒素污染来组以下两个方面：物料（原辅料、包装材料）本身携带的细菌内毒素；产品中能产生细菌内毒素的活微生物，在灭菌前繁殖代谢产生。

因此，细菌内毒素的风险控制主要针对这两方面。

1.物料的细菌内毒素污染控制物料携带的细菌内毒素可采取以下措施。

✧根据原辅料在成品中的含量合理制定原料和辅料细菌内毒素限度。